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含有胰岛素类似物的药物制剂的制备方法

专利无效决定书: 

发明创造名称  含有胰岛素类似物的药物制剂的制备方法 外观设计名称  
决定号  WX11413 决定日  2008-04-27 00:00:00.0
委内编号   优先权日  
申请(专利)号  96106635.0 申请日  1990-02-08 00:00:00.0
复审请求人   无效请求人  甘李药业有限公司
授权公告日  2003-03-26 00:00:00.0 审定公告日  
专利权人  伊莱利利公司 主审员  葛永奇
合议组组长  何炜 参审员  叶娟
国际分类号  A61K38/28,C07K14/62,A61P5/48 外观设计分类号  
法律依据  专利法第5条;第26条第3款;第26条第4款;第22条第3款
决定要点  如果发明创造的实施或使用对社会公众的健康有利,不会对公众或社会造成危害,并且不会使国家和社会的正常秩序受到影响,则该发明创造不妨害专利法第5条所说的公共利益。如果说明书清楚、完整地给出了具体的可实施的技术方案,而且给出了实验证据证明该技术方案能够解决发明所要解决的技术问题,达到预期的技术效果,则说明书对发明的公开是充分的。如果权利要求所保护的技术方案是所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容中得到或概括得出的技术方案,并且没有超出说明书公开的范围,则权利要求能够得到说明书的支持。如果发明提供了一种技术构思不同的技术方案,其技术效果能够基本上达到现有技术的水平,则通常应当认为发明具有有益的技术效果,具有显著的进步。 
全文  一、案由 本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2003年3月26日公告授予的、名称为“含有胰岛素类似物的药物制剂的制备方法”的第96106635.0号发明专利权(下称本专利),其申请日为1990年2月8日,优先权日为1989年2月9日和1989年8月4日,专利权人为伊莱利利公司。本专利是申请号为90101415.X、名称为“胰岛素类似物”的发明专利申请的分案申请,分案申请的提交日为1996年5月23日。本专利授权公告的权利要求书如下: “1.一种制备药物制剂的方法,该方法包括使具有治疗活性的式(I)胰岛素类似物或其可药用盐与一种或更多种可药用的赋形剂或载体混合: 其中A21是天冬酰胺、丙氨酸或甘氨酸;B1是苯丙氨酸、天冬氨酸或没有;B2是缬氨酸,或B1没有时B2也没有;B3是天冬酰胺或天冬氨酸;B10是组氨酸或天冬氨酸;B28是任何氨基酸;B29是L-脯氨酸或D-赖氨酸;Z是-OH;X是Arg-Arg或是没有;Y只有当有X时才有,若有Y的话,Y是Glu或一种氨基酸顺序,该顺序含有所有或部分如下顺序: Glu-Ala-Glu-Asp-Leu-Gln-Val-Gly-Gln-Val-Glu-Leu-Gly-Gly-Gly-Pro-Gly-Ala-Gly-Ser-Leu-Gln-Pro-Leu-Ala-Leu-Glu-Gly-Ser-Leu-Gln-Lys-Arg,该顺序从氨基末端Glu开始。 2.按权利要求1的方法,其中A21是天冬酰胺,B1是苯丙氨酸,B2是缬氨酸,B3是天冬酰胺,B10是组氨酸,B28是赖氨酸,B29是L-脯氨酸,Z是-OH,X没有,Y没有。” 针对上述专利权,甘李药业有限公司(下称请求人)于2007年7月9日向专利复审委员会提出无效宣告请求,认为本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定,权利要求1和2不符合专利法第26条第4款、专利法第5条和专利法第22条第3款的规定,请求宣告本专利全部无效。请求人在提出无效宣告请求时提交了本专利的授权公告文本及下述附件: 附件1:中国发明专利申请公开说明书,专利申请号为86106574,公开号为CN86106574A,公开日为1988年8月3日,复印件共46页; 附件2:“Monomeric insulins obtained by protein engineering and their medical implications”,J. Brange等人,NATURE,第333卷,第6174期,第679-682页及期刊封面和目录页,1988年6月16日,英文,复印件共6页,及其相关部分的中文译文共6页; 附件3:“The structure of 2Zn pig insulin crystals at 1.5? resolution”,Edward N. Baker等人,Phil. Trans. R. Soc. Lond.., 第B 319期,第369-456页及附图5页(在第447页和第449页之间),1988年,英文,复印件共93页,及其相关部分的中文译文共5页; 附件4:“Direct comparison of insulin Lispro and Aspart shows small differences in plasma insulin profiles after subcutaneous injection in type 1 diabetes”,Christina A. Hedman等人,DIABETES CARE,第24卷第6期,第1120-1121页及期刊封面,2001年6月,英文,复印件共3页,及其相关部分的中文译文共1页; 附件5:“A direct comparison of insulin Aspart and insulin Lispro in patients with type 1 diabetes”,Johannes Plank等人,DIABETES CARE,第25卷第11期,第2053-2057页及期刊封面和目录页,2002年11月,英文,复印件共8页,及其相关部分的中文译文共3页; 附件6:“Comparison of insulin Aspart and Lispro”,Carol Homko, RN等人,DIABETES CARE,第26卷第7期,第2027-2031页及期刊封面和目录页,2003年7月,英文,复印件共8页,及其相关部分的中文译文共4页; 附件7:伊莱利利公司(Eli Lilly and Company)作为原告向北京市第二中级人民法院提出的针对被告北京甘李生物技术有限公司的民事起诉状,复印件共10页; 附件8:于2007年6月21日自中国人大网(www.npc.gov.cn)下载打印的关于《中华人民共和国专利法(草案)》的说明----1983年12月2日在第六届全国人民代表大会常务委员会第三次会议上,中国专利局局长 黄坤益,网页打印件共8页; 附件9:HUMALOG? INSULIN LISPRO INJECTION (rDNA ORIGIN) 100 UNITS PER ML(U-100)说明书,英文,复印件共13页,及其相关部分的中文译文共1页; 附件10:“The apolar surface area of amino acids and its empirical correlation with hydrophobic free energy”,Cornelius Fr?mmel,J. Theor. Biol.,第111卷第1期,第247-260页及期刊封面和目录页,1984年11月7日,英文,复印件共10页,及其相关部分中文译文共1页。 请求人认为: (1) 本专利实质上重新垄断了社会公众可以在一般意义上使用该类人胰岛素类似物于制备药品的自由使用权,以及用常规方法、将该类人胰岛素类似物与常规赋形剂或载体混合来制备胰岛素药物制剂的、在一般意义上的自由制造权,因此,权利要求1和2妨害了公共利益,不符合专利法第5条的规定。 (2) 本专利说明书没有充分公开本发明,不符合专利法第26条第3款的规定。① 与本专利最接近的现有技术应为附件1和附件2所公开的速效胰岛素类似物而不是含天然人胰岛素的制剂,因此说明书应证明本专利相较于上述速效胰岛素类似物具有突出的实质性特点和至少一种有利的效能。② 附件2-6证明本专利的胰岛素类似物相较于上述速效胰岛素类似物不具备突出的实质性特点和显著的进步。附件2第679页右栏第2-7行指出对人胰岛素B链的B10、B26、B27、B28位氨基酸进行重组有利于降低二聚体的形成趋势且不损害其生物活性,并没有指出B29位进行重组能够降低二聚体形成趋势;附件3说明单独改变B29位不能使胰岛素起效迅速;本专利申请日之后公开的附件4-6分别表明赖脯胰岛素与B28Asp人胰岛素(门冬胰岛素)在结构和活性上均可相提并论。③ 从本专利说明书第79页表III的数据可以看出仅有B29位氨基酸发生改变的胰岛素类似物与人胰岛素相比并不具有更好的活性和最大作用(表III倒数第三行的Pro(B29)HI),本专利中涉及的大多数胰岛素类似物的生物活性比天然人胰岛素的差;说明书第82页表IV只用一种人胰岛素类似物赖脯胰岛素(B28Lys,B29Pro-hI)的一种剂型与人胰岛素进行降糖比较,第83页表V中虽然加入了静脉施药剂型和皮下施药剂型的实验数据,但没有将静脉施药剂型和皮下施药剂型分别以人胰岛素为对照进行实验,因此说明书的内容不能说明其他胰岛素类似物以及其他给药剂型均具有与赖脯胰岛素及其鼻内给药剂型相同的效果。综上,说明书没有证明本专利技术相较于现有技术产生了更好的效果,因此不符合专利法第26条第3款的规定。 (3) 权利要求1和2不符合专利法第26条第4款的规定。首先,说明书引用的现有技术不是实际上最接近的现有技术即附件1和附件2,故其中记载的所有比较实验数据不能用于说明本专利解决了最接近的现有技术中存在的问题,说明书不能支持权利要求1所要求保护的范围。其次,权利要求1要求保护制备包含了具有治疗活性的、为数众多的一类人胰岛素类似物即式(I)人胰岛素类似物或其可药用盐的制剂的方法,而说明书中仅用一种人胰岛素类似物即赖脯胰岛素、以一种制剂形式使用时获得的“起效迅速”的实验数据,并不能证明所有的式(I)人胰岛素类似物、所有其他制剂都具有“起效迅速”的特点。再次,说明书第79页表III证明大部分式(I)人胰岛素类似物的生物活性比人胰岛素的有实质性下降,故式(I)人胰岛素类似物不满足用在制备治疗糖尿病药剂上的基本要求。因此,权利要求1所限定的技术方案得不到说明书的支持,不符合专利法第26条第4款的规定。权利要求2也存在引用的最接近的现有技术文件不恰当、以及只有一种剂型的“起效迅速”的数据,不足以支持其它剂型也有“起效迅速”的效果,因此,权利要求2也得不到说明书支持。 (4) 权利要求1和2不符合专利法第22条第3款的规定。 对于权利要求1:① 附件1和附件2公开了多个用亲水性强的氨基酸取代原有氨基酸的胰岛素类似物,包括B28位的取代,如附件1实施例9的B28Asp人胰岛素,虽然不包括B29位的氨基酸取代,但本专利没有用比较实验数据证明B29位的变化具有突出的实质性特点,附件3说明B29位对胰岛素形成二聚体几乎没有影响,附件4-6均表明赖脯胰岛素和B28Asp人胰岛素具有相当的快速起效能力和生物活性,因此,附件1公开的胰岛素类似物及其在制药中的应用与本专利所属技术领域相同,所要解决的技术问题相同,技术方案相似,权利要求1不具备突出的实质性特点。同样,与附件2公开的内容相比,或者与附件1和附件2的结合相比,权利要求1也不具备突出的实质性特点。② 本专利说明书只用第82页表IV说明符合式(I)的一个胰岛素类似物赖脯胰岛素在进行鼻内给药时具有“起效迅速”的优点,没有实验数据支持权利要求1所限定的式(I)胰岛素类似物均具备良好的“治疗活性”,相反,说明书第79页表III中的数据说明式(I)胰岛素类似物不具备好的“治疗活性”。而附件1公开的胰岛素类似物起效都显著地快于人胰岛素。因此,与附件1记载的“起效迅速”的效果相比,权利要求1所限定的技术方案不具备显著的进步。同样与附件2公开的内容相比、或者与附件1和附件2的结合相比,权利要求1也没有代表显著的技术进步。③ 说明书中没有表明权利要求1定义的配制方法中采用了任何新的辅料组合或新的配制工艺,配制得到的药剂组合物也不具有协同增效效果。因此,权利要求1所限定的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步,相对于附件1和/或附件2与公知常识的结合不具备创造性。 对于权利要求2:除了针对权利要求1所陈述的理由外,作为区别特征的赖脯胰岛素与现有技术中的B28Asp胰岛素相比也没有显著的进步,赖脯胰岛素是用亲水性更强的赖氨酸取代天然人胰岛素B28位亲水性较弱的脯氨酸(附件10)而得到的快速起效的胰岛素类似物,而附件3揭示了B28位的脯氨酸等一些疏水性或极性较弱的氨基酸是形成两个胰岛素分子间的非极性相互作用从而促进胰岛素二聚体形成的主要原因,附件1和附件2公开的胰岛素类似物就是用亲水性更强的氨基酸替换人胰岛素中原有的氨基酸,破坏两个胰岛素分子间的非极性相互作用,阻止二聚体的形成,从而得到速效胰岛素类似物;本专利说明书证明在B29位进行氨基酸取代对胰岛素快速起效没有作用,未能证明同时改变B28位和B29位比单独改变B28位具有更显著的快速起效作用;附件9表明赖脯胰岛素的活性效价与人胰岛素相等,降低血糖效果相同;附件4-6分别证明赖脯胰岛素与B28Asp人胰岛素的药代动力学差别很小甚至完全一样,药效作用也完全相同。因此,权利要求2的技术方案相对于附件1或附件2与公知常识的结合不具备突出的实质性特点和显著的进步,不具有创造性。 经形式审查合格后,专利复审委员会受理了上述请求,于2007年8月3日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》,并将《专利权无效宣告请求书》及附件副本转送给专利权人,要求其在指定的期限内答复,同时成立合议组对本无效宣告请求案进行审理。 专利权人于2007年9月18日提交了意见陈述书和如下证据: 反证1:“Altering the association properties of insulin by amino acid replacement”,David N. Brems等人,Protein Engineering,第5卷第6期,1992年,第527-533页,英文,复印件共7页,及其中文译文16页; 反证2:专利文献WO9500550A1及其国际检索报告,公开日1995年1月5日,英文,复印件共22页,及其部分中文译文1页; 反证3:“Insulin self-association and the relationship to pharmacokinetics and pharmacodynamics”,Michael R. Defelippis等人,Critical ReviewsTM in Therapeutic Drug Carrier Systems,第18卷第2期,2001年,第201-264页,英文,复印件共64页,及其中文译文18页; 反证4:“Role of C-terminal B-chain residues in insulin assembly: the structure of hexameric LysB28ProB29-human insulin”,Ewa Ciszak等人,Structure,第3卷第6期,1995年,第615-622页,英文,复印件共8页,及其中文译文21页; 反证5:中国发明专利说明书,专利号为ZL89109562.4,授权公告号为CN 1028294C,授权公告日为1995年4月26日,复印件共13页; 反证6:中国发明专利申请审定说明书,申请号为85102584,审定号为CN 1019115B,审定公告日为1992年11月18日,复印件共3页。 同时,专利权人对权利要求书进行了修改,修改后的权利要求书如下: “1.一种制备药物制剂的方法,该方法包括使具有治疗活性的式(I)胰岛素类似物或其可药用盐与一种或更多种可药用的赋形剂或载体混合: 其中A21是天冬酰胺;B1是苯丙氨酸;B2是缬氨酸;B3是天冬酰胺;B10是组氨酸;B28是赖氨酸;B29是L-脯氨酸;Z是-OH;X没有;Y没有。” 专利权人指出修改权利要求书而将其内容限定到说明书中实施例的范围是为了便于在无效过程中更集中于讨论赖脯胰岛素,而不是同意请求人提出的针对原权利要求1的任何无效宣告理由。同时认为: (1) 本专利申请日之前的现有技术状况是:在本专利申请日之前,本领域公知对于象胰岛素这样的很小的多肽来说,其氨基酸序列上的氨基酸改变可能对其活性造成巨大的影响,例如反证2公开的GluB28人胰岛素;在本专利的申请日前,在临床上还没有已知的安全和有效的胰岛素类似物,更没有任何已商用的胰岛素类似物。 (2) 胰岛素或胰岛素类似物是治疗糖尿病的最有效药物,制备这些药物的方法不会妨害公共利益。在中国专利的实践中已经授权了许多药用组合物制备方法的专利,例如反证5和反证6,对药用组合物制备方法授予专利权同样振兴了中国的药物工业。因此,本专利权利要求符合专利法第5条的规定。 (3) 本专利说明书描述了本专利式(I)的胰岛素类似物及其可药用盐的结构(第1-10页),给出了大量实施例来描述如何制备本专利的胰岛素类似物,其中实施例1和2给出了制备赖脯胰岛素的两种方法,说明书还通过体内检测系统实验证明了权利要求1(授权公告的权利要求2)保护的赖脯胰岛素的生物活性(见说明书第81-82页以及表III),同时,说明书还比较了赖脯胰岛素与人胰岛素的效果,证明赖脯胰岛素的起效时间比人胰岛素早;说明书第83页第2段至第84页第1段记载了如何将本专利式(I)的胰岛素类似物及其可药用盐与医药上可接受的赋形剂或载体相混合,以获得本专利的药物制剂,并在实施例中给出了其中一种,即适于鼻内给药的药物组合物的具体制备方法和配方,在实施例中证明制备得到了该制剂,其在狗动物模型中获得了成功的效果(说明书第84-85页以及表IV和V)。因此,本专利说明书已经充分公开了本发明,符合专利法第26条第3款的规定。本专利权利要求1 (授权公告的权利要求2)涉及的胰岛素类似物就是实施例给出的胰岛素类似物赖脯胰岛素,因此能够得到说明书支持,符合专利法第26条第4款的规定。 (4) 本专利的赖脯胰岛素是在B28和B29位发生了互换或颠倒的胰岛素类似物,这种互换或颠倒改变了B28位的疏水相互作用和(-折叠构象,是该类似物快速起效的物理化学基础(反证3第227页第37-41行),反证4也证明了这一点。反证1也指出:“我们认为在B29位插入Pro形成了干扰二聚作用的新表面。在破坏胰岛素自缔合又不破坏胰岛素单体构象方面,除去ProB28分子内接触的同时用Pro在B29引入干扰接触是最有效的”。因此本专利的赖脯胰岛素具有突出的实质性特点。在本专利的申请日之前没有任何已知安全有效、已商用的胰岛素类似物,例如附件1和2公开的AspB10胰岛素类似物在临床动物实验中引起大鼠产生肿瘤而在开发过程中被放弃了(参见反证3)。因此与本专利的胰岛素类似物最接近的是天然人胰岛素,而不是附件1和2公开的胰岛素类似物。本专利说明书实施例(见说明书第81-82页及表III)的实验证明,本专利权利要求1(授权公告的权利要求2)保护的赖脯胰岛素具有比人胰岛素更高的生物活性,本专利说明书还通过比较含赖脯胰岛素或人胰岛素的制剂的效果证明赖脯胰岛素的起效比人胰岛素快,且证明根据权利要求1(授权公告的权利要求2)的方法得到的赖脯胰岛素的制剂可以成功地通过鼻内或静脉或皮下的方式给药(见说明书第84-85页及表V),因此本专利的赖脯胰岛素有显著的进步,本专利的赖脯胰岛素相对于天然胰岛素具有创造性。 (5) 即便是与附件1和2公开的胰岛素类似物相比,本专利的胰岛素类似物也具有创造性。为了获得缔合倾向减小从而起效更快的胰岛素类似物,请求人引用的附件1和2采用和教导的设计策略完全与本专利的赖脯胰岛素不同。附件1和2采用的设计策略是把天然胰岛素的氨基酸用亲水性更强的氨基酸替换,即其原理是基于与天然胰岛素二聚体中已存在的电荷而引入电荷排斥。该策略选择性引入含侧链羧基的氨基酸以产生电荷排斥。选择负电荷氨基酸优于带正电荷侧链的氨基酸(因为在胰岛素二聚体形成界面已经存在负电荷)。附件1和2采用的另一种设计策略是将空间位阻引入界面内的氨基酸取代。而本专利在B28位引入赖氨酸与附件1和2教导的完全不同,甚至正好相反,因为天冬氨酸是酸性氨基酸,而赖氨酸是碱性氨基酸(即带正电荷),其既没有产生电荷排斥也没有增加空间位阻。综上所述,新提交的权利要求1相对于现有技术具有突出的实质性特点和显著的进步,符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。 2007年11月28日,本案合议组向双方当事人发出《无效宣告请求口头审理通知书》,同时将专利权人于2007年9月18日提交的意见陈述书及其所附附件和修改后的权利要求书的副本转送给请求人,要求其在口头审理时一并答复。 双方当事人均参加了于2008年1月23日进行的口头审理,口头审理过程中认定的事实如下:(1) 请求人和专利权人对本案所适用的专利法和《审查指南》的版本达成一致,即适用1984年颁布的未经修正的专利法(以下简称1984年版专利法)和2006年版《审查指南》,同时双方均认可2000年修正后的专利法(以下简称2000年版专利法)与1984年版专利法相比,本案所涉及的四个法律条款在文字表述上完全一致。(2) 请求人认可专利权人在专利权无效宣告程序中对权利要求书的修改符合《审查指南》的相关规定,合议组确认本案审理所依据的权利要求书为专利权人于2007年9月18日提交的权利要求书。(3) 请求人当庭提交了证明附件2-6、10的真实性的公证书原件((2007)京证经字第15229号),证明附件8和9的真实性的公证书原件((2007)京证经字第15231号),还出示了(2005)二中民初字第6026号民事判决书用于证明附件7的真实性。专利权人核对上述文件后认为附件7-9与本案之间没有直接关系,附件4-6的公开日在本专利优先权日之后,不应被采纳,不认可附件9的真实性,除此之外,专利权人认可请求人所提交的其他附件的真实性、合法性和关联性。(4) 专利权人当庭提交了反证1、3、4的盖有“北京化工大学图书馆”红章的复印件来证明其真实性,请求人经核实后认为反证1、3、4所盖红章不清晰,且图书馆没有作出详细的文字说明,因而不认可反证1、3、4的真实性,对附件2、5、6的真实性和合法性予以认可。(5) 双方均认可对方提供的证据译文的准确性。(6) 针对专利法第26条第3、4款的无效理由,请求人认可本专利的技术方案可以实施,说明书中提供的实验数据和结果也是真实、准确的,但认为本专利的技术方案的效果没有对现有技术作出改进。同时,请求人声明放弃除鼻内给药剂型之外的其他制剂得不到说明书支持的无效理由。(7) 请求人在口头审理过程中针对权利要求1(授权公告的权利要求2)相对于附件1、附件1结合附件2、附件1结合附件3不具备创造性的理由作了陈述,其中附件1代表最接近的现有技术。专利权人认为附件1与附件3结合使用的证据使用方式在专利权无效宣告请求书中没有明确提及,不能接受这种证据使用方式。 请求人于庭后对口头审理过程中陈述的意见提交了两份内容相同的书面陈述。 至此,合议组认为本案的事实清楚,可以作出审查决定。 二、决定的理由 (一)关于本案的法律适用 请求人和专利权人对本案所适用的专利法的版本达成一致,即适用1984年版专利法,同时双方均认可2000年版专利法与1984年版专利法相比,本案所涉及的四个法律条款在文字表述上完全一致,对本案的法律适用问题双方不存在争议。 (二)审查文本 在专利权人于2007年9月18日提交的经修改的权利要求书中,删除了授权公告的权利要求1,相应地将授权公告的权利要求2变更为新的权利要求1,该修改符合《审查指南》第四部分第三章第4.6节的规定,请求人对此修改亦无异议,合议组予以接受,基于此,本案的审理以该修改文本为基础。根据《审查指南》第四部分第三章第2.2节的规定,视为授权公告的权利要求1自始即无效。 (三)无效宣告请求的理由和范围 鉴于授权公告的权利要求1被视为自始无效,故合议组不再评述针对授权公告的权利要求1的无效宣告理由。依据请求人在口头审理过程中的确认,其请求宣告本专利无效的理由及其范围是:说明书未充分公开权利要求1(以下如无特别说明均指新修改的权利要求1即授权公告的权利要求2)的技术方案,不符合专利法第26条第3款的规定,权利要求1不符合专利法第5条、第22条第3款、第26条第4款的规定。 其中对于评述创造性的证据使用方式,请求人在口头审理过程中针对权利要求1相对于附件1、附件1结合附件2、附件1结合附件3的创造性作了陈述。专利权人认为附件1与附件3结合使用的证据使用方式在专利权无效宣告请求书中没有明确提及,不应接受。鉴于请求人在专利权无效宣告请求书中阐述了附件3公开的内容及其在评述授权公告的权利要求2的创造性时的作用(参见专利无效宣告请求书第19页最后一段至第20页第5行,第21页第6-9行和第25-26行),因此,合议组接受附件1和附件3结合评述权利要求1的创造性的证据使用方式,将其纳入本案的审理范围之内,而不视其为新增加的专利权无效宣告理由。 (四)关于证据 (1) 附件1-3、10是公开发行的出版物,请求人提供这些附件作为现有技术使用,并当庭提交了证明附件2、3、10的真实性的(2007)京证经字第15229号公证书,专利权人认可附件1-3、10的真实性、合法性、关联性,合议组对其予以确认,同时,附件1-3、10的公开日均早于本专利的优先权日,因此均构成了本专利的现有技术。 (2) (2007)京证经字第15229号公证书记载了在中国医学科学院中国基础医学研究所图书馆查找到包含附件4-6的期刊并复印附件4-6的过程,同时附件4-6的内容均涉及赖脯胰岛素和门冬胰岛素的比较,该内容与本专利的技术内容有关,且专利权人未对附件4-6的真实性、合法性和关联性提出异议,因此合议组对附件4-6的真实性、合法性和关联性予以认可。但附件4-6的公开日在本专利优先权日之后,在评价本专利的新颖性和创造性时不能作为现有技术使用。 (3) 请求人当庭出示了用于证明附件7的真实性的(2005)二中民初字第6026号民事判决书,并提交了证明附件8和9的真实性的(2007)京证经字第15231号公证书,专利权人认可附件7的真实性,对第15231号公证书和附件8的真实性不持异议,但对获得附件9的网址是否为官方网站及其真实性有异议,从而怀疑附件9的真实性,同时专利权人还认为附件7-9与本案无关。合议组认为,请求人提出附件9为专利权人所生产的HUMALOG(赖脯胰岛素注射剂的产品说明书,而专利权人只是怀疑获得附件9的网站及其真实性,并没有否认附件9是其所生产产品的说明书,如果附件9所示产品的生产商确为专利权人,则专利权人在怀疑附件9的真实性时有责任证明其与真实情况不同,否则应承担举证不能的后果。同时,请求人提交的附件7-9的内容均与本专利制备含有胰岛素类似物的药物制剂的方法或其所涉及的赖脯胰岛素有关,因此合议组对附件7和8的真实性、合法性、关联性以及附件9所述内容的真实性均予以认可。但对于附件9,由于没有证据表明其公开日期在本专利优先权日之前,因此在评价本专利的新颖性和创造性时其不能作为现有技术使用。 (4)反证1-6的公开日在本专利优先权日之后,因此在评价本专利的新颖性和创造性时不能作为现有技术使用。 (五)关于专利法第5条 专利法第5条规定,对违反国家法律、社会公德或者妨害公共利益的发明创造,不授予专利权。 妨害公共利益,是指发明创造的实施或使用会给公众或社会造成危害,或者会使国家和社会的正常秩序受到影响。如果发明创造的实施或使用对社会公众的健康有利,不会对公众或社会造成危害,并且不会使国家和社会的正常秩序受到影响,则该发明创造不妨害专利法第5条所说的公共利益。 请求人提供附件7来说明任何将式(I)人胰岛素类似物或其可药用盐以常规方法、与常规赋形剂或载体混合的行为都将落入权利要求1的保护范围,基于此,请求人认为本专利实质上重新垄断了社会公众可以在一般意义上使用该类人胰岛素类似物制备药品的自由使用权,以及用常规方法将该类人胰岛素类似物与常规赋形剂或载体混合来制备胰岛素药物制剂的一般意义上的自由制造权,从而妨害了公共利益,不符合专利法第5条的规定。请求人提供附件8用于说明1984年版专利法排除对化合物和药品等的专利保护的立法本意是要排除这类产品专利对公众的约束,赋予公众以其它方法制造产品、自由销售产品和自由使用产品的权利,虽然权利要求1的方法不属于专利法第25条所规定的不授予专利权的主题,但可授予专利权的方法必须是包含了对现有技术作出了实质性贡献的、化合物本身的制备方法或其使用方法(制药方法),同时这类方法必须是属于“有利于进行技术改造及从国外引进新技术”的方法。 合议组认为:首先,本专利权利要求1的保护主题是方法而非产品,不属于专利法第25条规定的不授予专利权的客体。其次,本专利权利要求1所涉及的是将赖脯胰岛素或其可药用盐与一种或更多种可药用的赋形剂或载体混合而制备药物制剂的方法,实施或使用本专利方法的结果是制得含有速效赖脯胰岛素的药物制剂,该药物制剂可用于糖尿病的治疗,对公众健康有利。专利法第5条所说的妨害公共利益是指发明创造的实施或使用会给公众或社会造成危害,这种危害应当是技术方案本身直接带来的。由于发明创造被滥用可能造成妨害公共利益或者由于发明创造被授予专利权而形成垄断,从而使社会公众不能自由制造或使用都不属于专利法第5条所说的妨害公共利益。关于请求人认为授予专利权的方法必须是包含了对现有技术作出了实质性贡献的、化合物本身的制备方法或其使用方法(制药方法),同时这类方法必须是属于“有利于进行技术改造及从国外引进新技术”的方法的观点,由于该内容不属于专利法第5条规制的范畴,其理由与专利法第5条不相对应,合议组不予评述。综上所述,本专利的实施或使用并不妨害公共利益,合议组对请求人所提出的本专利属于专利法第5条规定的妨害公共利益的发明的主张不予支持。 (六)关于专利法第26条第3款 专利法第26条第3款规定,说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明,以所属技术领域的技术人员能够实现为准。 如果说明书中给出了具体的可实施的技术方案,而且给出了实验证据证明该技术方案能够解决发明所要解决的技术问题,达到预期的技术效果,则说明书对发明的公开是充分的,符合专利法第26条第3款的规定。 本专利权利要求1涉及一种制备药物制剂的方法,该方法包括使具有治疗活性的式(I)胰岛素类似物或其可药用盐与一种或更多种可药用的赋形剂或载体混合,其中所述胰岛素类似物为赖脯胰岛素。其目的是制备具有相对较快的活化作用,并且保留了天然人胰岛素的生物活性的胰岛素制剂。 首先,赖脯胰岛素的结构在本专利说明书中是明确的,即在天然人胰岛素的基础上,B链氨基酸序列中的B28位脯氨酸被赖氨酸取代,B29位赖氨酸被脯氨酸取代,或者说是“将天然人胰岛素B链氨基酸顺序中的B28和B29位点进行颠倒”(说明书第5页第1段),实施例1和2还给出了制备赖脯胰岛素的两种方法。其次,将药物活性成分与可药用的赋形剂或载体混合来制备药物制剂是本领域公知的常规方法,本专利说明书第80-81页连接段和第81页第2段也描述了这种方法并引用了有关胰岛素制剂的制备方法的参考文献(例如Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA(1985)和EP0200383A3,后者涉及将胰岛素类似物制成适于鼻内给药的药物组合物),其中还具体列举了一些可用的稀释剂、赋形剂和载体。第三、为了验证赖脯胰岛素的效果,本专利说明书中还具体使用了含有赖脯胰岛素的鼻内给药、静脉给药和皮下给药组合物即含有赖脯胰岛素的药物制剂作了实验(参见说明书第81页第3段至第83页),实验结果显示赖脯胰岛素相对于人胰岛素起效迅速(第82页表IV)且生物活性更好(第79页表III)。综上所述,对于权利要求1所保护的制备药物制剂的方法,说明书记载了其所用的原料物质、工艺步骤等,并且明确记载了其中作为药物活性成分使用的原料物质赖脯胰岛素的结构及其制备方法,还通过实验数据证明所制得的胰岛素制剂起效迅速且生物活性较好。因此,本专利说明书对发明作出了清楚、完整的说明,所属技术领域的技术人员依据说明书记载的内容能够实现本发明。 请求人并不否认本专利说明书中(包括表III和表IV)的实验数据的真实性,只是认为与本专利最接近的现有技术应当是附件1或2所公开的速效胰岛素类似物,而不是天然人胰岛素,相对于附件1和/或2的速效胰岛素类似物,本专利的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步,附件3-6也证实了这一点。然而,本专利所要提供是速效胰岛素类似物赖脯胰岛素药物制剂的制备方法,如上所述,本专利说明书记载的内容已确实表明获得了速效胰岛素类似物赖脯胰岛素,并利用说明书记载的制备方法制得了含有赖脯胰岛素的快速起效的药物制剂如鼻内给药的组合物,达到了发明的预期目的,因此,本专利是否对现有技术作出改进并不能改变说明书已充分公开其欲保护的技术方案这一事实。对于除鼻内给药组合物之外的其他胰岛素给药剂型如静脉施药剂型和皮下施药剂型,虽然说明书没有提供直接证据证明其具有与鼻内给药剂型相同的效果,但加入常规赋形剂和载体的目的通常并不是为了改变药物有效成分的活性,因此通常情况下本领域普通技术人员会认为由权利要求1所述方法制备的药物制剂将与鼻内给药剂型一样保留赖脯胰岛素快速起效的作用特性,况且请求人也未能提供证据证明其他给药剂型不能保留赖脯胰岛素快速起效且生物活性更好的特性。 综上所述,本专利说明书充分公开了本发明,本专利符合专利法第26条第3款的规定,合议组对于请求人所提出的本专利说明书未充分公开其发明的主张不予支持。 (七)关于专利法第26条第4款 专利法第26条第4款规定,权利要求书应当以说明书为依据,清楚并简要地表述请求保护的范围。 根据该款规定,权利要求书应当以说明书为依据,是指权利要求应当得到说明书的支持。如果权利要求所保护的技术方案是所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容中得到或概括得出的技术方案,并且没有超出说明书公开的范围,则权利要求能够得到说明书的支持。 本专利权利要求1涉及将赖脯胰岛素或其可药用盐与一种或更多种可药用的赋形剂或载体混合而制备药物制剂的方法。如以上第(六)部分所述,本专利说明书记载的内容已表明权利要求1中涉及的赖脯胰岛素相对于天然人胰岛素起效速度快且保留了天然人胰岛素的生物活性,将药物活性成分与可药用的赋形剂或载体混合来制备药物制剂是本领域公知的常规方法且说明书中也详细地描述了这种方法,利用该方法也制得了含有赖脯胰岛素的快速起效的药物制剂如鼻内给药组合物,赖脯胰岛素与常规赋形剂和载体混合所得到的除鼻内给药组合物外的其他药物剂型通常也都将保留赖脯胰岛素的作用特性,即权利要求1的技术方案能够解决发明所要解决的技术问题并达到相同的技术效果。请求人认为本专利说明书引用的现有技术并不是实际上最接近的现有技术,故其中记载的所有比较实验数据都不能用于说明涉及专利解决了最接近的现有技术中存在的问题。然而,如上所述,权利要求1的技术方案能够从说明书充分公开的内容中得到或概括得出,没有超出说明书公开的范围,权利要求1要求保护技术方案是与说明书公开的内容相适应的,得到了说明书的支持,因此合议组对于请求人所提出的本专利权利要求1不符合专利法第26条第4款的规定的主张不予支持。 (八)关于专利法第22条第3款 专利法第22条第3款规定,创造性,是指同申请日以前已有的技术相比,该发明有突出的实质性特点和显著的进步。 如果发明提供了一种技术构思不同的技术方案,其技术效果能够基本上达到现有技术的水平,则通常应当认为发明具有有益的技术效果,具有显著的进步。 本专利权利要求1涉及将赖脯胰岛素或其可药用盐与一种或更多种可药用的赋形剂或载体混合而制备药物制剂的方法。附件1涉及一种以皮下注射后立即产生作用为特征的人类胰岛素类似物、含有这种胰岛素类似物的胰岛素注射液和制备这种胰岛素类似物的方法(说明书第6页第1段)。附件1提供具有胰岛素活性的可注射溶液,其含有所述的人胰岛素类似物或其药物学上可接受的盐,最好是在中性pH值的水溶液中,含水介质可以添加如氯化钠和葡萄糖制成等渗的,也可以添加缓冲液和防腐剂,还可以含有锌离子(说明书第15页第3段)。本专利权利要求1的技术方案与附件1公开的内容相比区别在于胰岛素类似物不同,本专利权利要求1中胰岛素类似物为赖脯胰岛素。 针对快速起效的胰岛素类似物,附件1的说明书还公开了如下内容:“通过用天然存在的氨基酸残基取代人胰岛素的一个或多个氨基酸残基,提供了一种新型的速效人胰岛素类似物,它降低了自身联合成二聚物、四聚物、六聚物或多聚物的趋势,并在中性pH值将具有与人胰岛素相同的或更大的负电荷”(第8-9页连接段),“最好从Asp、Glu、Ser、Thr、His和Ile中选择氨基酸取代物,特别是选择带有负电荷的氨基酸残基,即Asp或/和Glu”(第10页第5段)。附件1中还列举了一系列可能涉及胰岛素单体聚合的氨基酸残基位点以及可用于取代的氨基酸残基(其中不包括B28位可用赖氨酸取代,也不包括B29位的取代)(说明书第11-14页)。由此可见,附件1针对快速起效的胰岛素类似物给出了如下教导:在相应位置上用比天然氨基酸残基亲水性更强的其他氨基酸残基取代人胰岛素的某些残基的同时,应当使所得到的速效胰岛素类似物在中性pH值具有与人胰岛素相同的或更大的负电荷,即亲水性氨基酸和相同的或更大的负电荷是需要同时满足的两个条件。然而,本专利中涉及的赖脯胰岛素在B28位用赖氨酸取代了天然人胰岛素中原有的脯氨酸,尽管赖氨酸也是亲水性的(参见附件10),但其为带正电荷的氨基酸,如此取代显然并未考虑所获得的胰岛素类似物的电荷,这与附件1的发明构思不同,偏离了附件1的教导。此外,赖脯胰岛素相对于人胰岛素在B29位也发生了氨基酸取代,无论本专利和现有技术是否证明B29位对于胰岛素快速起效有贡献,对于赖脯胰岛素这样一种不可分割的胰岛素类似物整体来说,本专利说明书的内容都已经证明在B28和B29位同时进行上述取代而获得的赖脯胰岛素相对于天然人胰岛素起效迅速(参见第82页表IV)且生物活性更好(参见第79页表III)。总之,与附件1的技术构思完全不同的赖脯胰岛素却同样具备了速效性能且保留了较好的生物活性,因此,赖脯胰岛素相对于附件1公开的技术内容而言具有突出的实质性特点和显著的进步。 针对本专利权利要求1制备药物制剂的方法而言,其既包括原料特征又包括工艺步骤特征,赖脯胰岛素即为该方法中作为药物活性成分的最重要的原料物质,因此,尽管该方法中使用的可药用赋形剂或载体以及混合原料的工艺步骤都是常规的,但在赖脯胰岛素相对于附件1具有突出的实质性特点和显著的进步的情况下,将其作为重要的原料物质使用的权利要求1的方法也具有突出的实质性特点和显著的进步,具备专利法第22条第3款规定的创造性。 附件2也没有教导同时用带正电荷的赖氨酸取代B28位的脯氨酸、用脯氨酸取代B29位的赖氨酸而得到的赖脯胰岛素具有快速起效的特性,相反,附件2只是公开了可能涉及胰岛素二聚体中单体之间相互作用的若干个氨基酸残基位点(包括B28位但不包括B29位)(参见第679页),并指出“采用B28Asp比在B27进行取代具有更显著的效果(表1,图2f)。这可归因于B28(3-4?)与二聚体中相邻单体的B21Glu之间更加接近(图1e)”(第680页右栏最后1行至第681页左栏第3行,译文第3页)。附件3也只是表明B28位氨基酸参与了导致胰岛素单体聚合的非极性力的形成,但其同样没有教导可用带正电荷的赖氨酸取代B28位的脯氨酸。因此,与针对权利要求1相对于附件1的创造性的评述类似的理由,权利要求1相对于附件2、附件1和附件2的结合、相对于附件1和附件3的结合均具有突出的实质性特点和显著的进步,具备创造性。 请求人认为:就权利要求1制备胰岛素药剂的方法而言,本专利说明书并未表明权利要求1定义的配制方法中采用了任何新的辅料组合或新的配制工艺,配制得到的药剂组合也不具有协同增效效果;作为权利要求1与附件1或附件2之间的区别特征,权利要求1所用赖脯胰岛素同样是用亲水性更强的赖氨酸取代天然人胰岛素B28位亲水性较弱的脯氨酸而得到的快速起效的胰岛素类似物,与现有技术中的B28Asp人胰岛素基于相同的设计构思,且附件9表明赖脯胰岛素的活性效价与人胰岛素相等,附件4-6分别证明赖脯胰岛素与B28Asp人胰岛素的药代动力学差别很小甚至完全一样,药效作用也完全相同,本专利说明书也证明在B29位进行氨基酸取代对胰岛素快速起效没有影响,同时改变B28位和B29位比单独改变B28位并不具有更显著的快速起效作用。因此权利要求1的技术方案相对于附件1或附件2与公知常识的结合不具有创造性。 合议组认为,如前所述,赖脯胰岛素是与附件1-3的技术构思完全不同的一种胰岛素类似物,其同时还具备速效性能且保留了较好的生物活性,因此赖脯胰岛素相对于附件1-3公开的内容而言具有突出的实质性特点和显著的进步,相应地,将其作为重要的原料物质使用的权利要求1的方法也具有突出的实质性特点和显著的进步。至于附件4-6、9,首先,这些证据的公开日在本专利优先权日之后或者不能证明其公开日在本专利优先权日之前,因而其不能作为评价本专利权利要求1是否具备新颖性或创造性的现有技术,其次,即便其可用于证明本专利中涉及的赖脯胰岛素与B28Asp人胰岛素起效速度和生物活性相当,但如上所述,与附件1-3的技术构思完全不同的赖脯胰岛素却同样具备了速效性能且保留了较好的生物活性,因此,赖脯胰岛素相对于附件1-3公开的技术内容而言具有突出的实质性特点和显著的进步。因此请求人陈述的理由不成立,合议组对于请求人所提出的本专利权利要求1不具备创造性的主张不予支持。 基于以上事实和理由,本案合议组作出如下审查决定。 三、决定 在专利权人于2007年9月18日提交的经修改的权利要求书的基础上维持本专利权有效。 当事人对本决定不服的,可以根据专利法第46条第2款的规定,自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定,一方当事人起诉后,另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。

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