对治疗青光眼无副作用的前列腺素衍生物

发明创造名称  对治疗青光眼无副作用的前列腺素衍生物 外观设计名称  
决定号  WX9825 决定日  2007-05-31 00:00:00.0
委内编号   优先权日  
申请（专利）号  98807045.6 申请日  1998-07-10 00:00:00.0
复审请求人   无效请求人  大连美罗大药厂
授权公告日  2004-10-06 00:00:00.0 审定公告日  
专利权人  法玛西雅和厄普约翰公司 主审员  何炜
合议组组长  马文霞 参审员  叶娟
国际分类号  A61K 31/557, A61P 27/06 外观设计分类号  
法律依据  专利法第26条第3款
决定要点  说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准，如果说明书中给出了具体的技术方案，但未提供实验证据，而该方案又必须依赖实验结果加以证实才能成立，则该发明将由于缺乏解决技术问题的技术手段而被认为无法实现。 
全文   案由 本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2004年10月6日公告授予的、名称为“对治疗青光眼无副作用的前列腺素衍生物”的第98807045.6号发明专利权（下称本专利），其申请日为1998年7月10日，优先权日为1997年7月11日，专利权人为“法玛西雅和厄普约翰公司”。该专利授权公告的权利要求如下: “1、一种作为EP1前列腺素类受体的选择性兴奋剂的前列腺素类似物在制备用于治疗青光眼和眼压力过高的药剂中的应用，所述药剂没有增加作为副作用的色素产生，或者显著减少作为副作用的色素产生，其中所述前列腺素类似物是如下通式的化合物: 其中: 波纹键表示α或β构型, 虚键表示单键或顺式或反式构型中的双键； R是氢或C1～10烷基； R1是C2-5烷基； X是C－OH或C＝O； R2是羟基； R3是具有3～8个碳原子的烷基，其中前列腺素结构的碳15被羟基取代，并且所述烷基任选含有C3～8环烷基、苯基或被卤素取代的苯基；或者其药物上可接受的盐或酯； 但下列化合物排除在外： 17－苯基－18，19，20－三去甲－PGE2－异丙酯。 2．权利要求1的应用，其中R3是具有3-5个碳原子的烷基。 3．权利要求1的应用，其中所述被卤素取代的苯基是3-氟苯基。 4．权利要求1的应用, 其中所述前列腺素类似物是15(R,S)－16,16－亚丙基－PGE2或其烷基酯。 5．权利要求1的应用, 其中所述前列腺素类似物是13,14－二氢－17－(3－氟苯基)－18,19,20－三去甲－PGE2或其烷基酯。 6．权利要求1～5任一项的应用, 其中所述药剂被每天1～3次局部施用于眼上。” 针对上述专利权，大连美罗大药厂(下称请求人)于2005年9月16日向专利复审委员会提出无效宣告请求，认为本专利不符合专利法第22条第2、3、4款、专利法第26条第3、4款、专利法第25条第3款、以及专利法实施细则第2条第1款、第20条第1款、第21条第2款的规定，并提交了下述附件： 附件1：EP0364417B1, 公开日为1990年4月18日, 共40页（下称对比文件1）； 附件2：对比文件1所使用部分的中文译文，共5页； 附件3：Drugs of the Future，1992，17(8):691-704，复印件共14页（下称对比文件2）； 附件4：对比文件2所使用部分的中文译文，共4页； 附件5：Survey of Ophthalmology，1997.Vol.41,supplement 2,S61-S68，复印件共8页（下称对比文件3）； 附件6：对比文件3所使用部分的中午译文，共2页； 附件7：Survey of Ophthalmology，1997.Vol.41,supplement 2,S47-S52，复印件共6页（下称对比文件4）； 附件8：对比文件4所使用部分的中午译文，共3页； 附件9：Ophthalmology，1993，100（9）,1297-1304，复印件共8页（下称对比文件5）； 附件10：对比文件5所使用部分的中午译文，共1页； 附件11：Arch Ophthalmol,1993，vol.111,1351-1358，复印件共8页(下称对比文件6)； 附件12：对比文件6所使用部分的中午译文，共1页； 附件13：British Journal of Ophthalmology,1995，vol.79,3-4，复印件共2页（下称对比文件7）； 附件14：对比文件7所使用部分的中午译文，共1页； 附件15：EP0603800A1, 公开日为1994年6月29日, 共10页（下称对比文件8）； 附件16：对比文件8所使用部分的中午译文，共4页； 附件17：Journal of Lipid Mediator，1993（6），545-553，复印件共9页（下称参考文献1）； 附件18：参考文献1所使用部分的中午译文，共1页； 附件19：本专利实质审查过程中的审查意见通知书，复印件共42页； 附件20：欧洲专利局的审查意见，复印件共47页； 附件21：第98807045.6号中国发明专利授权文本（即本专利），共31页。 请求人认为，（1）权利要求1-2的技术方案已在本专利优先权日之前公开的对比文件1-8的任意一篇中被公开，权利要求1-2不具备新颖性；（2）权利要求1-2所要求保护的化合物相对对比文件1-8公开的化合物不具有创造性；（3）权利要求3相对于对比文件4不具备新颖性和创造性；（4）权利要求4相对于对比文件1不具备创造性；（5）权利要求5相对于对比文件1或4不具备创造性；（6）权利要求1-6要达到的技术效果缺乏实验数据支持，说明书也没有提供其它构型和含有其它卤素的化合物的制备方法和治疗效果的实验数据，因此权利要求1-6得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定；（7）权利要求1-3并不是对产品、方法或者其改进所提出的新的技术方案，不符合专利法实施细则第2条第1款的规定；（8）作为EP1前列腺素类受体的选择性兴奋剂的前列腺素类似物最多只能部分地减少色素的产生，而这对于从美容角度考虑解决患者的虹膜色素沉着并无实际意义，此外，由于亚洲人的虹膜均较深，即使在治疗过程中会产生一定量的色素沉着，也很难观察到虹膜颜色的改变，也就不会产生明显的不美观的现象，因此权利要求1不具备专利法第22条第4款规定的实用性；（9）权利要求1-3所要求保护的化合物，并不都能实现该发明目的，因而缺少必要技术特征，不符合专利法实施细则第21条第2款的规定；（10）权利要求1-6中记载了“所述药剂没有增加作为副作用的色素产生，或者显著减少作为副作用的色素产生”，其中“或者显著减少作为副作用的色素产生”这一表述是不清楚的，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定；（11）权利要求6附加技术特征属于疾病的治疗方法，因此，不符合专利法第25条第3款的规定；（12）本专利说明书缺乏证明权利要求技术方案能达到所述效果的实验数据，本领域普通技术人员根据说明书和权利要求书记载的内容无法预期权利要求1的技术方案能够实现发明目的，因此说明书没有对发明作出清楚、完整地说明，不符合专利法第26条第3款的规定。因此，请求宣告本专利权利要求1-6全部无效。 经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述请求，于2005年11月17日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将《专利权无效宣告请求书》及其他有关文件的副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效请求案进行审理。 专利复审委员会于2006年7月27日向请求人发出《外文证据处理通知书》，要求其提交附件20的中文译文。 请求人于2006年8月28日提交了意见陈述书和如下附件（连续编号）： 附件22：译文说明，共1页； 附件23：附件20所使用部分的中文译文，共13页； 附件24：附件18的替换页。 2006年9月4日，本案合议组向双方当事人发出口头审理通知书，告知本案合议组拟定于2006年11月15日对本无效请求案进行口头审理。 2006年11月15日，口头审理如期进行，专利权人没有参加口头审理。在口头审理过程中，请求人当庭出示了对比文件2-7和参考文献1的公证认证文件的原件，并明确表示放弃本专利不符合专利法第22条第4款、专利法实施细则第2条第1款、第21条第2款的无效理由，重申了《专利权无效宣告请求书》中的其它无效理由，请求宣告本专利无效。 2006年11月22日，请求人提交了意见陈述书，对其口头审理中陈述的意见进行了书面总结。2006年12月5日，本案合议组将其转送给专利权人，要求其在收到之日起7日内答复，并告知期满未答复的，视为已得知转送文件中所涉及的事实、理由和证据，并且未提出反对意见。 专利权人未提交意见陈述书。 至此，合议组认为本案的事实清楚，可以作出审查决定。 二、决定的理由 （一）无效宣告请求的理由和范围 本无效宣告请求案中，由于请求人在口头审理中明确表示放弃本专利不符合专利法第22条第4款、专利法实施细则第2条第1款、第21条第2款的无效理由，因此请求人的无效宣告理由和范围是：以权利要求6属于疾病的治疗和诊断方法，从而不符合专利法第25条的规定为由宣告其无效；以本专利不符合专利法第26条第3款为由，要求宣告权利要求1-6无效；以不符合专利法实施细则第20条第1款为由，要求宣告权利要求1-6无效；以不符合专利法第26条第4款为由，要求宣告权利要求1-6无效；以不符合专利法第22条第2款为由，请求宣告权利要求1-3无效；以不符合专利法第22条第3款为由，要求宣告权利要求1-5无效。 （二）关于专利法第26条第3款 专利法第26条第3款规定：“说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准”。 所属技术领域的技术人员能够实现，是指所属技术领域的技术人员按照说明书记载的内容，就能够实现该发明或者实用新型的技术方案，解决其技术问题，并且产生预期的技术效果。如果说明书中给出了具体的技术方案，但未提供实验证据，而该方案又必须依赖实验结果加以证实才能成立，则该发明将由于缺乏解决技术问题的技术手段而被认为无法实现。 本发明专利涉及应用前列腺素类似物或衍生物治疗青光眼和眼压力过高的方法，本发明所要解决的技术问题是寻找一类前列腺素类似物，它们既能有效地治疗青光眼和眼压力过高，又能显著减少色素产生。说明书中给出的技术方案是应用权利要求1－6中所述的前列腺素类似物，用于治疗青光眼和眼压力过高。 要达到本发明欲达到的技术效果,解决其欲解决的技术问题，说明书中需要表明，权利要求1－6中所述的前列腺素类似物同时具备了以下性能：a) 不增加色素产生或显著减少色素产生（即安全性）；b) 降低眼内压力（即活性）。 (1)说明书中就安全性问题公开了以下内容： 说明书第11-13页：人虹膜黑素细胞中前列腺素受体的离体鉴定，结果见表III，从中仅能得出结论：在其实验的RT-PCR人虹膜黑素细胞中，不能证实（人虹膜黑素细胞中前列腺素）EP1和TP受体的存在。但是上述结论并不能必然推导出其实验所用前列腺素类似物不会在人的虹膜引发色素沉着，因为并没有现有技术证实只要人虹膜黑素细胞中不表达EP1和TP受体，施用EP1选择性兴奋剂就不会增加色素产生或显著减少色素产生，本专利说明书中也没有证明这一点。说明书中虽然给出了“从相关的体外研究中总结出，这种色素沉着的增多不会在黑素细胞的细胞膜中不存在特异性信号发放受体的情况下出现”（参见说明书第5页第3行）的结论，但是缺少实验证据加以证实，而且体外实验的结论也未必在人体内一定适用。说明书中也承认“目前没有临床证据表明这些选择性EP1兴奋剂不会引起虹膜色素沉着的增多”（参见说明书第7页最后一行）。 因此，即便人虹膜黑素细胞不表达EP1和TP受体，也不能证实本专利的前列腺素类似物在人体的使用不会引发眼部色素产生或显著减少色素产生,这需要进一步的实验进行验证。 因此本专利说明书并没有给出充分的实验证据证明权利要求1-6中所述的前列腺素类似物不增加色素产生或显著减少色素产生，说明书仅给出了一种模型或者推论，并没有给出直接实验证据。 （2）说明书中就活性问题公开了以下内容： ①说明书第7页倒数6-8行：研究了数种相对选择性的EP1兴奋剂的降眼压效果，观察到有效降低猫和猴的眼内压力。但此处并没有说明所述“相对选择性的EP1兴奋剂”究竟是哪些物质（结构、分子式等），说明书也未提供任何实验证据以证明，所采用的实验化合物(2)、(4)、(6)、(7)是EP1受体的相对选择性兴奋剂，因此，上述“研究了数种相对选择性的EP1兴奋剂的降眼压效果”的说法没有具体实验证据（实施例）支持，从而无法验证。 ②说明书第24-26页：降压活性实验，表IV记载了化合物(2)、(4)、(6)、(7)对猫的眼内压力降低效果，表V记载了化合物(2) (4) (6)对猴的眼内压力降低效果。 说明书欲通过证明化合物(1)、(3)、(5)、(7)为EP1受体的选择性兴奋剂，化合物(2)、(4)、(6)、(7)具有降眼压活性，来证明权利要求1-6中所述通式化合物具有治疗青光眼和眼压力过高而不引发色素沉着的作用，但是说明书中给出的上述两组化合物的实验明显不匹配，既没有证明化合物(1)、(3)、(5)、(7)具有降眼压活性，也没有证明化合物(2)、(4)、(6)、(7) 为EP1受体的选择性兴奋剂。因此，本发明并没有证明权利要求1-6中所述通式化合物既是EP1受体的选择性兴奋剂，又能降低眼压。 因此，所属领域的技术人员根据说明书的记载和现有技术知识，无法合理地得出本发明的前列腺素类似物或衍生物具有“既能有效地治疗青光眼和眼压力过高，又能显著减少色素产生”的作用的结论，也无法确定本发明在申请日前已经确定地完成而不仅仅是一种主观臆测。合议组认为，一项已经完成的发明不仅要有确定的技术方案，而且还要有确定的或者所属领域技术人员能够合理预期的有益技术效果；而对于有益技术效果的说明，既可以通过对发明技术方案的理论分析加以阐明，说明其产生有益技术效果的机理、原理，也可以通过列出实验证据的方式予以说明，但不得只断言发明具有某种有益技术效果。当发明的技术效果根据其性质无法由现有技术的理论合理预测时，实验证据的证明对于确定技术效果从而证明发明已经在申请日前完成变得必不可少。如果说明书没有公开任何实验效果数据，那么本领域技术人员有理由怀疑本申请的技术效果并非建立在真实的科学实验基础上，而仅仅是一种推测或虚构。因此,本发明属于《审查指南》第二部分第二章第2.1.3节规定的说明书不符合专利法第26条第3款之规定的第（5）种情况：说明书中给出了具体的技术方案，但未提供实验证据，而该方案又必须依赖实验结果加以证实才能成立。即本专利说明书缺乏支持技术方案达到所述技术效果的实验数据证明，本专利不符合专利法第26条第3款的规定。 由于本专利说明书不符合专利法第26条第3款，其未充分公开的内容涉及权利要求1-6要求保护的技术方案，权利要求1-6应被宣告无效，所以合议组对请求人提出的其它无效理由不再进行评述。 基于以上理由，合议组作出如下决定。 三．决定 宣告第98807045.6号发明专利权全部无效。 当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。