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含有分子内伴侣序列的嵌合蛋白及其在胰岛素生产中的应用

侵权诉讼一审判决书: 

中华人民共和国北京市第一中级人民法院
民事判决书
(2005)一中民初字第7493号
                     
  
  原告通化安泰克生物工程有限公司,住所地吉林省通化县东宝新村。
  法定代表人甘忠如,董事长。
  委托代理人陈际红,北京市中伦文德律师事务所律师。
  委托代理人蔡鹏,北京市中伦文德律师事务所律师。
  被告法国礼来公司(Lilly France S.A.S),住所地法兰西共和国叙雷纳市帕热大街13号(13 Rue Pages 92158 Suresnes Cedex)
  法定代表人阿莫里•多米尼克(Dominique Amory),总裁。
  委托代理人史玉生,北京市金杜律师事务所律师。
  委托代理人黄革生,北京市中咨律师事务所律师。
  被告礼来苏州制药有限公司,住所地江苏省苏州市苏州工业园区白榆路6号。
  法定代表人Jorg Udo Ostertag,董事长。
  委托代理人史玉生,北京市金杜律师事务所律师。
  委托代理人黄革生,北京市中咨律师事务所律师。
  被告北京天星普信生物医药有限公司,住所地北京市丰台区科学城航丰路11号。
  法定代表人樊洪,董事长。
  委托代理人史玉生,北京市金杜律师事务所律师。
  委托代理人矫鸿彬,北京市金杜律师事务所律师。
  被告伊莱利利公司(Eli Lilly and Company),住所地美利坚合众国印第安纳州46285印第安纳波利斯市伊莱利利公司中心(Lilly Corporate Center Indianapolis,Indiana 46285 U.S.A.)
  法定代表人罗伯特A阿米蒂奇(Robert A.Armitage),高级副总裁和总顾问。
  委托代理人史玉生,北京市金杜律师事务所律师。
  委托代理人黄革生,北京市中咨律师事务所律师。
  原告通化安泰克生物工程有限公司(简称安泰克公司)诉被告法国礼来公司、礼来苏州制药有限公司(简称礼来苏州公司)、北京天星普信生物医药有限公司(简称天星普信公司)及伊莱利利公司侵犯专利权纠纷一案,本院于2005年7月7日受理本案后,依法组成合议庭,准予被告法国礼来公司申请,于2006年7月12日第一次不公开开庭进行了审理,后根据原告请求依法追加了伊莱利利公司为被告,于11月21日第二次开庭进行了审理。原告安泰克公司的法定代表人甘忠如及委托代理人陈际红、蔡鹏,被告法国礼来公司、礼来苏州公司、伊莱利利公司的委托代理人史玉生、黄革生,被告天星普信公司的委托代理人史玉生、矫鸿彬到庭参加诉讼,本案现已审理终结。
  原告安泰克公司诉称:我公司享有名称为“含有分子内伴侣序列的嵌合蛋白及其在胰岛素生产中的应用”的发明专利,除了自己实施外,并未授权任何第三方实施该专利。我公司从美国“制药技术(Pharmaceutical Technology)网”2004年4月15日伊莱利利公司公开的消息中得知,第一被告法国礼来公司生产的赖脯胰岛素注射液(即“优泌乐”)中使用的胰岛素前体就是我公司上述专利中的含有胰岛素前体的嵌合蛋白,而且他的赖脯胰岛素生产方法和我公司上述专利权利要求58所示方法相同。另外,至少在我公司专利申请日之前,“优泌乐”产品在我国是一项新产品。根据法国礼来公司“优泌乐”产品说明书中所示:“本品的主要成分为赖脯胰岛素,是由基因重组技术生产的人胰岛素类似物”,我公司认为若要获得“含有胰岛素前体准确折叠嵌合蛋白”则必然要采用我公司专利方法:先表达一种嵌合蛋白,而该嵌合蛋白必然含有我公司专利权利要求1所保护的一种第一肽段、一种第二肽段和一种连接第一和第二肽段的可切除肽段。若要获得具有生物活性的赖脯胰岛素,必然要保证第一肽段与人生长激素N端蛋白质序列有高度同源性(为IMC样肽段),才能使其制造的赖脯胰岛素正确折叠。而该方法恰是我公司专利权利要求58所要保护的内容。现法国礼来公司已申请获得向中国进口上述药品的权利,并在中国进行上述药品的宣传、推广和销售;第二被告礼来苏州公司从事上述药品的进口、分装和销售;第三被告天星普信公司从事上述药品的销售。按照我国《专利法》第五十七条第二款的规定,专利侵权纠纷涉及新产品制造方法的发明专利的,制造同样产品的单位或者个人应当提供其产品制造方法不同于专利方法的证明。按照上述法律第十一条的规定,三被告违背该规定,未经我公司许可,连带实施制造“优泌乐”、进口、分装、许诺销售和销售“优泌乐”产品的行为,侵犯了我公司上述专利。为此,起诉请求法院判令被告法国礼来公司立即停止向中国进口和许诺销售“优泌乐”产品行为,被告礼来苏州公司立即停止进口、分装、许诺销售和销售“优泌乐”产品行为,被告天星普信公司立即停止销售“优泌乐”产品行为;由法国礼来公司和礼来苏州公司连带赔偿我公司经济损失25万元,并支付我公司因诉讼支出的合理费用5万元。
  被告法国礼来公司辩称:一、“优泌乐”产品的关键成分为“赖脯胰岛素活性成分”,即“赖脯胰岛素”,它的生产者是伊莱利利公司,不是我公司,我公司只负责生产赖脯胰岛素注射液制剂。二、按照中国《专利法》,发明专利涉及新产品制造方法的,首先应由权利的请求人证明依其方法获得的产品属于“新产品”,而后才能请求将举证责任倒置给被请求方。其中有关“新产品”只能是指依安泰克公司的方法专利所直接获得的产品,而不是指我公司的产品,现安泰克公司表示我公司的“优泌乐”产品是“新产品”,从而转由我公司承担“不侵权”的证明责任,显然错误,违背了上述法律规定。三、安泰克公司始终未说清以其方法获得的“新产品”究竟是什么,若是指“至少含有一个半胱氨酸桥的生物活性蛋白”,我公司已有许多证据证明其立论不成立。众所周知,中国早在1965已经实现人工合成牛胰岛素(含三个半胱氨酸桥)。安泰克公司在没有完成对“新产品”事实证明的情况下,讨论我公司的产品是否与安泰克公司的产品相同的问题已经没有任何意义。况且,即便这样,我公司生产的“优泌乐”产品也与安泰克公司依其专利方法获得的产品不同,一个是注射液制剂,一个是含胰岛素前体的嵌合蛋白。综上,我公司认为,被控“赖脯胰岛素”的制造地不属于中国,制造者不是我公司,安泰克公司指控我公司使用“赖脯胰岛素”制造“优泌乐”产品、向中国进口、许诺销售“优泌乐”产品的行为侵犯其专利权,该侵权主张不能成立。故请求法院驳回安泰克公司全部诉讼请求。
  被告礼来苏州公司辩称:一、安泰克公司没有证明我公司的“优泌乐”产品具备其专利产品和方法权利要求所定义的技术特征。二、安泰克公司提供的涉案专利文档、我公司的药品说明书、甚至美国“制药技术(Pharmaceutical Technology)网”信息等证据均不能证明赖脯胰岛素具备涉案专利所定义的产品特征,也不是其专利权利要求58方法定义下所获得的产品。三、法国礼来公司在中国销售的“优泌乐”产品中不含安泰克公司专利所保护的任何产品。四、安泰克公司专利中所有方法权利要求均涉及的是制备一种嵌合蛋白,它含有(1)一种为人体生长素的第一肽段(IMC样肽段),(2)一种第二肽段(胰岛素前体),(3)连接第一和第二肽段的可切除肽段。而我公司从未从事过进口、许诺销售和销售上述嵌合蛋白产品的行为。五、自1996年起,法国礼来公司就已在市场上销售其“优泌乐”牌胰岛素产品,1998年2月已获准向中国进口混合人胰岛素“优泌林”,时间也在安泰克公司申请专利之前,因此,从逻辑上可知法国礼来公司使用制造赖脯胰岛素的方法也不可能与安泰克公司专利相同。对比安泰克公司专利下的产品与“优泌乐”产品,完全不同,表现如下:(1)前者是一种由多种蛋白或多肽构成的嵌合蛋白,而后者主要成分赖脯胰岛素则是一种单一蛋白;(2)前者的嵌合蛋白含有第一肽段(人体生长素IMC样肽段),而后者中的赖脯胰岛素则不含第一肽段;(3)前者中嵌合蛋白含有连接第一和第二肽段的可切除肽段,而后者赖脯胰岛素中不含第一肽段,当然也就不存在连接第一和第二肽段的可切除肽段;(4)前者嵌合蛋白中的第二肽段为胰岛素前体,而后者中的主要成分为具有生物活性的“赖脯胰岛素”,无胰岛素前体中连接A链和B链的连接肽段(C肽段)。完整审视安泰克公司专利权利要求58方法保护范围,可见其已对“表达一种特定的重组蛋白”进行了具体限定:该生物活性蛋白包含一种第一肽段、一种第二肽段和连接这两种肽段的可切除肽段,“使第二肽段采取生物活性构象”,获得“含有胰岛素前体的准确折叠嵌合蛋白”。而安泰克公司在侵权诉讼中又试图将其权利解释为涵盖所有“至少含有一个半胱氨酸桥的生物活性蛋白”。即将特定的“含有胰岛素前体的准确折叠嵌合蛋白”制备方法的保护范围扩展到不特定的“至少含有一个半胱氨酸桥的生物活性蛋白”的制备方法保护范围,这是违反法律规定。综上我公司没有侵犯安泰克公司的专利权,请求依法驳回安泰克公司的所有诉讼请求。
  被告天星普信公司辩称:一、安泰克公司专利所保护的产品是一种嵌合蛋白,而我公司销售的“优泌乐”产品是一种药物制剂,两者是不同的产品。二、我公司作为药品销售商,并不知晓该药品中是否含有安泰克公司专利下所保护的产品,我公司仅知道“优泌乐”产品是由拥有129年历史的礼来公司生产的,鉴于其及产品有极高的知名度和良好的信誉,我公司有理由相信其产品不是侵权产品,三、我公司销售“优泌乐”产品来源合法,有合法的进货渠道,正式的买卖合同,已经尽到了作为药品销售者应尽的合理注意义务,没有销售“侵权产品”的主观过错,故安泰克公司指控我公司侵权不能成立,其诉讼请求应予全部驳回。
  经审理查明:
  安泰克公司是名称为“含有分子内伴侣序列的嵌合蛋白及其在胰岛素生产中的应用”的发明专利权人,专利申请日为1998年3月31日,授权公告日为2005年4月20日,专利号为ZL98813941.3(简称本专利)。本专利权利要求书载明:1、一种嵌合蛋白,该嵌合蛋白包含:一种第一肽段;一种第二肽段,该肽段为胰岛素前体;以及至少一种连接第一和第二肽段的可切除肽段,其为一个Arg残基,或一个Lys残基,或长度至少为2个氨基酸,其C端氨基酸残基选自Arg和或Lys的肽段;第一肽段与人生长激素蛋白N端至少前20个氨基酸具有40%以上的同源性以使第一肽段可介导第二肽段的生物活性构象的形成。20、一种编码嵌合蛋白的核酸序列,该嵌合蛋白包含:一种第一肽段;一种第二肽段,该肽段为胰岛素前体;以及至少一种连接第一和第二肽段的可切除肽段,其为一个Arg残基,或一个Lys残基,或长度至少为2个氨基酸,其C端氨基酸残基选自Arg和Lys的肽段;第一肽段与人生长激素蛋白N端至少前20个氨基酸具有40%以上的同源性以使第一肽段可介导第二肽段的生物活性构象的形成。39、一种可表达重组蛋白的细胞,该蛋白包含:一种第一肽段;一种第二肽段,该肽段为胰岛素前体;以及至少一种连接第一和第二肽段的可切除肽段,其为一个Arg残基,或一个Lys残基,或长度至少为2个氨基酸,其C端氨基酸残基选自Arg和Lys的肽段;第一肽段与人生长激素蛋白N端至少前20个氨基酸具有40%以上的同源性以使第一肽段可介导第二肽段的生物活性构象的形成。58、一种方法,用于制备至少含有一个半胱氨酸桥的生物活性蛋白,该方法包括:表达一种重组蛋白,该蛋白包含一种第一肽段;一种第二肽段,该肽段为胰岛素前体;以及至少一种连接第一和第二肽段的可切除肽段,其为一个Arg残基,或一个Lys残基,或长度至少为2个氨基酸,其C端氨基酸残基选自Arg和Lys的肽段;其中第一肽段与人生长激素蛋白N端至少前20个氨基酸具有40%以上的同源性以使其可介导第二肽段的生物活性构象的形成。使第二肽段采取生物活性构象。独立权利要求58下的从属权利要求中还包括:78、权利要求58的方法,其中第二肽段在其生物活性构象时具有胰岛素样生物活性。79、权利要求58的方法,其中第二肽段可被抗人胰岛素抗体结合。80、权利要求58的方法,其中第二肽段为一种来源于人的胰岛素前体。85、权利要求58的方法,其中第二肽段至少含有6个可形成三个半胱氨酸桥的半胱氨酸残基。99、权利要求58的方法,其中该方法进一步包括将至少一种可切除肽段切除。102、一种嵌合蛋白,该嵌合蛋白包含:一种第一肽段;一种第二肽段,该第二肽段为胰岛素前体;以及至少一种连接第一和第二肽段的可切除肽段,其为一个Arg残基,或一个Lys残基,或长度至少为2个氨基酸,其C端氨基酸残基选自Arg和Lys的肽段;其中第一肽段与人生长激素蛋白N端至少前20个氨基酸具有40%以上的同源性以能够使其介导第二肽段的折叠,使第二肽段采取生物活性构象。
  本专利说明书“发明概述”表明:本发明涉及一种嵌合蛋白,该蛋白自N端至C端包含:a)一种第一肽段,该肽段包含一段与含有人生长激素(hGH)蛋白N端至少前20个氨基酸的区域的同一性至少为40%的氨基酸序列,其中同一性百分率由大小与hGH的区域相同的一段氨基酸序列决定;b)一个精氨酸,或一个赖氨酸,或一个至少含有2个氨基酸的第二肽段,其中该肽段的最C端氨基酸残基为Arg或Lys;c)一种第三肽段,该肽段包含一段含有2个以上半胱氨酸的氨基酸序列,并且该肽段不是hGH蛋白的一部分。更详细而言,本发明涉及一种其第三肽段为一种胰岛素前体嵌合蛋白。本发明还涉及一种获得含有胰岛素前体的正确折叠第一嵌合蛋白的方法,该方法包括在一种水性介质中将含有胰岛素前体的非正确折叠第二嵌合蛋白与至少一种离液辅助剂相接触,其中所述含有胰岛素前体的第二嵌合蛋白包含一种经一个或多个可切除氨基酸残基与胰岛素前体隔离的分子内伴侣(IMC)样肽段;其中所述IMC样肽段:a)含有约20-200个氨基酸残基;b)不是胰岛素前体或其一部分;并且c)可促进胰岛素前体的折叠,以至于将含有胰岛素前体的非正确折叠第二嵌合蛋白与离液辅助剂接触时,含有胰岛素前体的正确折叠第一嵌合蛋白的产量要高于将不含有所述IMC样肽段的非正确折叠胰岛素前体与同样的离液辅助剂接触时的正确折叠胰岛素前体的产量。
  在本诉讼中原告明确表示其主要指控被告侵犯本专利权利要求58,与此同时侵犯了其他各项权利要求,包括独立权利要求1、20、39和102等。
  原告为证明被告法国礼来公司和礼来苏州公司实施了“优泌乐”产品的进口和广告宣传行为,向本院提交了经公证的中国国家食品药品监督管理局(简称国家药监局)网页和“lillychina”、《中国医药报》、中国生物技术信息网、《医药经济报》网页,上述各网页中的内容如下:被告法国礼来公司已于2000年4月26日向国家药监局申请获得“赖脯胰岛素注射液”进口许可证书;进入“www.lillychina.com/product/index.html”网页,出现“Lilly”产品介绍:“糖尿病药:优泌乐、优伴、优泌林”及其标识,下方注有“2004中国礼来公司版权所有”;进入《中国医药报》网页,载明“本报北京讯,美国礼来公司(指伊莱利利公司)2005年5月20日在京宣布,由该公司研制开发的人胰岛素类似物—赖脯胰岛素注射液(优泌乐)在我国正式上市。……赖脯胰岛素注射液与内源性人胰岛素的区别在于,其B链两个氨基酸—赖氨酸和脯氨酸的位置发生了交换,这一改变产生了有利的效果:比内源性人胰岛素起效更快……”;中国生物技术信息网和《医药经济报》也分别刊登了类似报道,同时包含了对治疗Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病功效与疗效的宣传内容。被告法国礼来公司承认向中国进口“优泌乐”产品行为,也承认伊莱利利公司是自己的关联公司,但认为该广告显然不是报道法国礼来公司的消息,而是报道伊莱利利公司产品的消息,该证据没有证明该广告是法国礼来公司的事实。被告礼来苏州公司也表示该证据与己无关。
  原告为证明被告法国礼来公司是“优必乐”产品的生产者,被告礼来苏州公司是“优必乐”产品的进口、分装和销售者,被告天星普信公司是“优必乐”产品的销售者,向本院提交了购买“优必乐”产品所附的《赖脯胰岛素注射液说明书》和购货发票。说明书显示,药品通用名称为“赖脯胰岛素注射液”,药品商品名称为“优必乐Humalog”,蛋白质结构式为由51个氨基酸序列组成的两条AB肽链,且在A链上和A链与B链间含有三个半胱氨酸桥(二硫键),在B链第28、29处氨基酸排序为赖氨酸与脯氨酸,该排序有别于普通胰岛素的脯氨酸与赖氨酸的氨基酸排序。“生产企业”署名生产厂:“Lilly France S.A.S”,分装厂:“礼来苏州制药有限公司”。发票名称为“北京天星普信生物医药有限公司销售商品专用发票”,上载有“购货单位:北京市西城区二龙路医院,时间:2005年6月9日,……品名:优泌乐,……批发价:85.22,零售98.000……生产企业:礼来苏州制药有限公司……”等内容。被告法国礼来公司承认自己是“优泌乐”产品的生产者,但表示“优泌乐”产品的主要成分是“赖脯胰岛素”,该活性成分是由伊莱利利公司生产的,法国礼来公司只是其注射液制剂的生产者,而原告所主张的以本专利方法直接获得的产品显然不是还含有辅助成分的注射液制剂。被告礼来苏州公司和天星普信公司对上述事实没有异议。
  与此同时,为证明伊莱利利公司是“赖脯胰岛素”的生产制造者,被告法国礼来公司向本院提交了法国礼来公司雇员科技部主任安托尼•阿卡尔(Antoine Akar)博士、德国礼来公司雇员药品报批经理卡思顿•莱恩(Carsten Rehn)博士、伊莱利利公司雇员研发科学家克里斯托弗•福尔摩斯(Christopher Holmes)的书面证词、法国礼来公司的《供货质量合同》、用以证明证据来源真实性的域外公证书,以及中国驻法国使馆、驻德国汉堡总领事馆、驻美国芝加哥总领事馆认证书,上述证词分别证明了“优泌乐”产品的活性成分—赖脯胰岛素“LYSPRO”即Lys(B28),Pro(B29)人胰岛素是由伊莱利利公司(Eli Lilly and Company)(Lilly US伊莱利利公司)通过甲硫氨酰-精氨酰Lys(B28),Pro(B29)人胰岛素原制造的,它是人胰岛素原的重组表达构建体。《供货质量合同》显示为法国礼来公司与伊莱利利公司(Eli Lilly and Company)所签订,上注有“机密文件,供货质量合同,LYSPRO药性物质”字样。原告对证词的真实性没有异议,但认为鉴于三家公司的关联地位决定了证人与被告法国礼来公司存在利害关系,因此不认可上述证据的证明力。
  但其后,原告于2006年6月28日,以伊莱利利公司作为“赖脯胰岛素”的生产者,在我国利用网站和新闻媒体对侵权药物“赖脯胰岛素注射液(优泌乐)”进行推广和宣传,实施许诺销售,与其他被告一起共同侵犯原告专利权为由,要求追加伊莱利利公司为本案共同被告,并要求其停止许诺销售“赖脯胰岛素注射液(优泌乐)”行为,与法国礼来公司和礼来苏州公司一起连带赔偿原告经济损失25万元,并支付原告因诉讼支出的合理费用5万元。本院追加了伊莱利利公司作为本案的共同被告。
  伊莱利利公司辩称,1、我公司承认被告法国礼来公司 “优泌乐”产品中的“赖脯胰岛素”是我公司生产的,但未使用原告的专利技术,同时原告主张的方法产品是“含有胰岛素前体的嵌合蛋白”,不是“胰岛素”,更不是“赖脯胰岛素”,原告尚无证据证明我公司的“赖脯胰岛素”技术落入原告的专利技术保护范围,且不能证明依其专利所获得的产品是“新产品”,同时根据其所主张的专利,始终不清楚原告所指的“新产品”是什么,侵权证明责任依然在原告方,原告不能将举证责任倒置给我公司。2、原告用以证明我公司实施许诺销售的证据是“lillychina”、《中国医药报》、中国生物技术信息网和《医药经济报》网页,但上述媒体所刊载的信息均不是我公司所做的宣传,“Lillychina.com”网站不属于我公司,属于谁我公司也不知晓,该问题应由原告举证说明。我公司不是该内容的编写者和发布者,我公司承认该网页中所报道的“2005年5月20日在京宣布,由我公司研制开发的人胰岛素类似物—赖脯胰岛素注射液(优泌乐)在中国正式上市”的内容,但该内容仅属于新闻报道,不是《专利法》意义上的“许诺销售”,即无销售要约的明确意思表示,也无销售药品的具体种类、剂型、售价等标示。3、我公司未实施与其他被告共同侵权行为。综上,不同意原告对我公司的指控。请求法院驳回原告对我公司的诉讼请求。
  原告反驳称,我公司曾查询过“中国礼来公司”,但结果是无此法人实体,而域名中含有“lilly”当然与伊莱利利公司有关,应由伊莱利利公司作出解释。庭审中原告演示了其登录到“www.lilly.com”网首页点击右侧选项“china”进入“www.lillychina.com.cn ”,点击左侧“产品介绍”,进入“www.lillychina.com/product/index”页面看到“优泌乐”产品广告的过程。被告伊莱利利公司称,原告本可通过直接输入“www.lillychina.com.cn”进入到其所公证的“www.lillychina.com/product/index”网页,然而原告却有意绕道“www.lilly.com”通过链接最后进入到“www.lillychina.com/product/index”网页,有意将伊莱利利公司与“中国礼来公司”加以关联,伊莱利利公司无法对链接结果也承担民事责任,原告若想弄清“www.lillychina.com.cn”的域名持有人,可以通过查询证明,而不是仅凭上述方法进行猜测。
  原告为证明被告“优泌乐”产品中的“赖脯胰岛素”使用了原告本专利方法,向本院提交了英文版“波多黎各卡罗林那ELI LILLY生物技术批量生产设施”网络信息及其翻译件,该信息显示来自“制药技术网”,属于与前述国家药监局网页和其他网页一同公证保全的证据,该翻译件中有如下情况介绍:“……工厂和生产工艺,这个工厂由五部分组成,第一部分是配料车间,物料配好后转移到发酵罐开始发酵;第二部分是发酵车间,由3个与贮罐相连的15吨的生物反应器组成;第三部分是预纯化车间,在那里大肠杆菌被杀死打碎以便收获前胰岛素前体。通过离心和过滤的方法,可把大肠杆菌碎片和前胰岛素前体分开;第四部分是折叠车间,在这里前胰岛素前体在缓冲液的帮助下形成三级结构。由于前胰岛素前体还含有由大肠杆菌加上的其他肽段,进一步的纯化是需要的;最后一部分是下游纯化车间,在这里先用胰蛋白酶把胰岛素前体切开,改变它的结构,然后用层析法纯化,最后结晶。……”原告表示,该网站属于美国,该消息介绍了伊莱利利公司有意在波多黎各卡罗林那建立一个生物工程批量生产设施,运用基因重组技术生产“优泌乐”产品。根据该消息,特别是根据“在这里前胰岛素前体在缓冲液的帮助下形成三级结构。由于前胰岛素前体还含有由大肠杆菌加上的其他肽段,进一步的纯化是需要的”这一内容,完全可以得出被告使用的就是原告本专利方法的结论,而且是必然的。被告伊莱利利公司表示,不认可该证据的真实性及关联性,理由是:1、“制药技术”网站的主体是谁不祥。2、网上消息是谁发布的不清楚,我公司从未发表过这样的消息,且该消息中存在多处专业性错误。3、原告的本专利方法为“表达一种重组蛋白,该蛋白包含一种第一肽段;一种第二肽段,该肽段为胰岛素前体;以及至少一种连接第一和第二肽段的可切除肽段,其为一个Arg残基,或一个Lys残基,或长度至少为2个氨基酸,其C端氨基酸残基选自Arg和Lys的肽段;第一肽段与人生长激素蛋白N端至少前20个氨基酸具有40%以上的同源性以使第一肽段可介导第二肽段的生物活性构象的形成。使第二肽段采取生物活性构象。”而上述消息中没有关于第一肽段,以及用以连接第一和第二肽段的可切除肽段的内容,更无关于“第一肽段与人生长激素蛋白N端至少前20个氨基酸具有40%以上的同源性以使第一肽段可介导第二肽段的生物活性构象的形成”的内容介绍。原告将消息中所提到的“含有由大肠杆菌加上的其它肽段”附会为原告本专利所述的“第一肽段”,是一种没有任何根据的猜测。总之,该网络信息无论在证据真实性,以及关联性和印证力上都不能起到证明原告主张的作用。被告法国礼来公司为证明其没有使用原告的本专利技术方案,再次引用伊莱利利公司雇员克里斯托弗•福尔摩斯书面证词,该证词显示:“8、如第192页图1所示,甲硫氨酰-精氨酰Lys(B28),Pro(B29)人胰岛素原不编码如下的嵌合蛋白,其中在嵌合蛋白中胰岛素前体通过一个可剪切肽与另一个肽(段)连接。甲硫氨酰-精氨酰Lys(B28),Pro(B29)人胰岛素原基因不与编码同人生长激素蛋白质至少前20个N-末端氨基酸具有高于40%的同源性的肽片段的基因相连接。11、如优泌乐药品申报文件中所示,为了制造赖脯胰岛素,没有必要使用其中胰岛素前体通过一个可剪切肽(段)与另一个肽(段)连接的嵌合蛋白。”伊莱利利公司予以认同。对此,原告表示了如前的意见,不认可该证据的证明力,且认为被告提供的证词中涉及了相关的申报资料等内容,但被告却没有将这些内容一并作为证据提交,是一个证明内容不完整的证据。被告法国礼来公司表示,这部分内容属于自己的技术秘密,在原告尚未完成其“方法产品属于新产品”证明的情况下,被告没有义务承担反证“不侵权”责任。
  就本专利方法直接获得的产品是否属于“新产品”的问题,原告表示根据本专利权利要求书58,其所指的以该方法直接获得的产品是“至少含有一个半胱氨酸桥的生物活性蛋白”,该类蛋白中即有新产品,又有旧产品,而“赖脯胰岛素”属于含有三个半胱氨酸桥的蛋白质,是新产品,是在其申请本专利之后上市的新药,至少之前中国没有该产品。为此,原告提供了其于国家药监局网上查询的信息,证明“赖脯胰岛素注射液”于2000年4月26日作为新药进口获得批准。而被告表示,“‘至少含有一个半胱氨酸桥的生物活性蛋白’不是新产品”是众所周知的常识,为此,法国礼来公司提供了1980年4月出版的高等教材《生物化学》、1996年5月《生物化学与生物物理学报》刊登的凌敏华等著的《天花粉胰蛋白酶抑制剂基因的克隆及DNA序列分析》一文、1997年12月《中国药物化学杂志》刊登的王良友等著的《降钙素基因相关肽的合成》一文、1997年《细胞生物学杂志》刊登的李向东等著的《核糖体失活蛋白的结构功能与分布》一文、国家药监局组织编写,郑筱萸主编的《中国进口药品品种目录》(1997-1998年卷)、“www.lillychina.com/rd/rd_med.html”网页等证据,上述证据分别显示了如下内容:“1965年中国科学工作者在世界上首次用人工方法合成具有高度生物活性的结晶牛胰岛素”、“含27-32个残基及三对二硫键的南瓜族蛋白酶抑制剂”、“由37个氨基酸残基组成,在第2位和第7位含有一对二硫键的降钙素基因相关肽”、“含有A链和B链并通过一个二硫键相连接的蓖麻毒蛋白”、“法国礼来公司分别于1998年3月20日和3月19日获准进口的混合人胰岛素针剂(优泌林)和常规人胰岛素针剂(常规优泌林)”、“www.lillychina.com/rd/rd_med.html”网页介绍了礼来公司129年创业史,其中“1982年礼来公司推出与人体合成的胰岛素完全相同的优泌林是世界上第一个应用重组DNA技术创造的人用医疗产品”。被告结合上述证据表示:1、其不认可原告将依本专利方法所直接获得的产品表述为“一类生物活性蛋白”,认为“一类生物活性蛋白”的表述造成其专利权利保护范围界限不清,将使他人无所适从。2、权利要求58的完整内容是:“一种方法,用于制备至少含有一个半胱氨酸桥的生物活性蛋白,该方法包括:表达一种重组蛋白,该蛋白包含一种第一肽段;一种第二肽段,该肽段为胰岛素前体;以及至少一种连接第一和第二肽段的可切除肽段,其为一个Arg残基,或一个Lys残基,或长度至少为2个氨基酸,其C端氨基酸残基选自Arg和Lys的肽段;第一肽段与人生长激素蛋白N端至少前20个氨基酸具有40%以上的同源性以使第一肽段可介导第二肽段的生物活性构象的形成。使第二肽段采取生物活性构象。”由此可知,原告所指的方法产品是一种具有生物活性构象的含有第一、第二肽段和可切除肽段的嵌合蛋白,而不是已切除了第一肽段、可切除肽段、连接A链与B链的C肽段的胰岛素,更不是一类生物活性蛋白,而法国礼来公司早在1982年就生产出了人胰岛素优泌林,并在原告申请本专利前获得向中国进口许可,因此原告的方法产品不是新产品。原告表示反对,坚持认为被告的“赖脯胰岛素”制造方法落入本专利方法保护范围,同时认为“使第二肽段采取生物活性构象”就是指己切除了第一肽段、可切除肽段、连接A链与B链的C肽段后的胰岛素,而不是未切除状态下的前胰岛素前体。被告辩称,通观原告本专利权利要求书以及说明书,可见原告的发明目的在于:利用含有IMC样肽段的第一肽段介导第二肽段胰岛素前体正确折叠,产生生物活性构象,从而提高胰岛素前体的正确折叠率,其发明目的就此完成,无需涉及切除第一肽段、可切除肽段、连接A链与B链的C肽段问题。
  上述事实有原告提交的专利号为ZL98813941.3的发明专利证书、权利要求书及说明书、(2005)京证经字第10249号公证书(包括国家药监局网页和lillychina”、《中国医药报》、中国生物技术信息网、《医药经济报》、“制药技术网”网页)、《赖脯胰岛素注射液说明书》和购货发票、国家药监局网页;被告法国礼来公司提交的安托尼•阿卡尔、卡思顿•莱恩、克里斯托弗•福尔摩斯的书面证词、《供货质量合同》、域外公证书、中国驻法国使馆、驻德国汉堡总领事馆、美国芝加哥总领事馆认证书、《生物化学》、《生物化学与生物物理学报》、《中国药物化学杂志》、《细胞生物学杂志》、《中国进口药品品种目录》(1997-1998年卷)、“www.lillychina.com/rd/rd¬_med.html”网页等相关文章,以及双方当事人陈述等证据在案佐证。
  被告礼来苏州公司为证明其分装、销售“优泌乐”产品行为属于合法有效行为,向本院提交了江苏省食品药品监督管理局颁发的《中华人民共和国药品生产许可证》、《中华人民共和国药品GMP证书》。被告天星普信公司为证明其销售“优泌乐”产品尽到合理注意义务,向本院提交了“优泌乐”产品供货人国药控股有限公司上海分公司的《营业执照》、《药品经营许可证》、《药品经营质量管理规范认证证书》、《进口药品注册证》、国家药监局颁发的注明:“品名:优泌乐,公司:Eli Lilly Nederland B.V.生产厂:Lilly France S.A.S,进口药品分包装企业:礼来苏州制药有限公司”等内容的《药品补充申请批件》、上海市药品检验所为国药控股有限公司上海分公司出具的“优泌乐”《进口药品检验报告》、天星普信公司与国药控股有限公司上海分公司的《药品销售合同》、天星普信公司的《验收记录单》、国药控股有限公司上海分公司为天星普信公司开具的销售“优泌乐”产品的增值税发票等证据。原告对上述证据不持异议,但认为根据上述证据仍不能证明两被告就此可以免除应有的民事责任。
  上述事实有被告礼来苏州公司和天星普信公司提交的上述证据及双方当事人陈述等证据在案佐证。
  在本案审理中,原告就被告法国礼来公司向我国申办进口“优泌乐”药品可能提交了相关药品生产方法和技术(主指“赖脯胰岛素基因重组技术”)的情况,申请本院向国家药监局调查取证,本院调取了被告法国礼来公司申报“赖脯胰岛素注射液(优泌乐)”药品档案,包括“卷内文件目录页”、注有申请日为1997年8月12日的“进口药品注册证申请表”、2000年4月25日批准的“进口药品注册证”、申请日为1990年3月22日专利名称为“胰岛素类似物的制备方法”的“发明专利申请公开说明书”,其中公开的实施例1为“Lys(B28)、Pro(B29)人胰岛素”、“药品说明书”、“药品处方”、“药品生产方法”等文件。被告法国礼来公司表示上述文件含有其技术秘密,不同意进行证据交换,本院准予,原告采取查阅方式,阅读了上述材料。被告法国礼来公司表示上述材料申请日在原告专利申请日之前,且没有与本争议有关的内容。原告认可上述证据中没有发现关于赖脯胰岛素原料制作方法的内容。
  上述事实有本院调查文件与当事人陈述在案佐证。
  本院认为:
  依照《中华人民共和国专利法》第十一条第一款之规定,未经专利权人许可,任何单位或者个人不得实施其专利,即不得为生产经营目的制造、使用、许诺销售、销售、进口其专利产品,或者使用其专利方法以及使用、许诺销售、销售、进口依照该专利方法直接获得的产品。
  鉴于被告法国礼来公司对于其向我国进口“优泌乐”产品行为;被告礼来苏州公司对于其进口“优泌乐”产品,实施分装、销售行为;天星普信公司对于其销售“优泌乐”产品行为均予认可,本院对该事实予以确认。对于原告同时主张被告法国礼来公司、礼来苏州公司还实施了广告宣传等许诺销售行为,因相关的“lillychina”、《中国医药报》、中国生物技术信息网、《医药经济报》网页所刊登的“优泌乐”产品及其上市消息是关于伊莱利利公司的消息,不是法国礼来公司和礼来苏州公司的消息,且法国礼来公司和礼来苏州公司对该消息的发布行为不予认可,故此,原告的这一主张缺乏确凿证据佐证,本院不予采信。
  从原告公证的“lillychina”、《中国医药报》、中国生物技术信息网、《医药经济报》网页内容看,其性质属于商品宣传与介绍的商业广告。依照《最高人民法院〈关于审理专利纠纷案件适用法律若干问题的规定〉》第二十四条规定,专利法第十一条、第六十三条所称的许诺销售,是指以做广告、在商店橱窗中陈列或者在展销会上展出等方式作出销售商品的意思表示。依照《中华人民共和国合同法》第十五条规定,商业广告等为要约邀请。上述广告内容表明伊莱利利公司做出了“销售商品意思表示”,构成许诺销售。该广告有利于伊莱利利公司,伊莱利利公司是该广告的主要受益人和责任人,结合被告提交的同样是“lillychina”网页关于礼来公司129年创业史业绩介绍等事实,应将上述广告视为伊莱利利公司的广告,伊莱利利公司否认其广告主身份,本院不予采信。网络域名持有人身份与广告主身份之间没有必然同一联系,二者身份可分,伊莱利利公司欲以原告没有提供域名持有人身份证据,来否认广告是伊莱利利公司的主张不能成立。
  根据被告法国礼来公司的抗辩意见,法国礼来公司提供的三份证词和一份合同书,以及伊莱利利公司的自认,本院认定“赖脯胰岛素”的制造人是伊莱利利公司。
  由于认定专利权是否被侵犯的关键事实在于审查被控产品的技术方案是否落入本专利权利要求保护范围,故此离不开将本专利技术方案与被控产品所使用的技术方案的比对。根据本案的证据提交情况,用于比对的证据仅限于原告的专利文档及其提交的“波多黎各卡罗林那ELI LILLY生物技术批量生产设施”网络信息与被告的《赖脯胰岛素注射液说明书》。该网络信息源自“制药技术”网,并经公证保全,属于网上采集的证据,对于证据来源的真实性本院予以确认。从证据内容看,该消息属于对伊莱利利公司扩大企业规模的宣传报道,伊莱利利公司并未直接否认其在波多黎各卡罗林那建立ELI LILLY生物技术批量生产设施的事实,看不出该消息对其有何不利之处,本院认定该证据所述内容属于伊莱利利公司。但正如伊莱利利公司所述,上述内容中并未披露足以用以进行技术比对的有效步骤与方案,本院无法仅凭“由于前胰岛素前体还含有由大肠杆菌加上的其他肽段,进一步的纯化是需要的”推知“大肠杆菌加上的其他肽段”必然是本专利所指的“含有与人生长激素蛋白N端至少前20个氨基酸具有40%以上的同源性的第一肽段”。而《赖脯胰岛素注射液说明书》并未涉及制造“赖脯胰岛素”具体的基因重组技术方案,且制造“胰岛素”所涉及的基因重组技术方案并非只有本专利技术方案一种,除此之外别无他方,因此原告仅凭上述两项证据断定被告的“优泌乐”使用了本专利技术方案,难以使本院产生其主张即为事实的内心确信,对此本院不予采信。
  依照《中华人民共和国专利法》第五十七条第二款的规定,专利侵权纠纷涉及新产品制造方法的发明专利的,制造同样产品的单位或者个人应当提供其产品制造方法不同于专利方法的证明。该项法律规范了方法专利举证责任倒置应同时具备的两个前提,即:一、依本专利方法所直接获得的产品是新产品,二、该产品与被控产品属于相同的产品。在满足了上述两个前提的情况下,应将举证责任倒置给被控制造的一方,由制造方承担“不侵权”的证明责任。
  在有关“新产品”事实的求证中,原告从被告的产品出发,说明依本专利方法直接获得的产品属于新产品,该主张显然已先将“原告的产品是什么?依原告方法直接获得的产品与被告产品比是否属于相同产品?如为相同产品,这个产品是否为新产品?”等这些待证事实作为推导“新产品”结论的逻辑前提,陷入循环逻辑的错误,违背上述法律规定构成。原告首先应该证明本专利方法产品是什么,其次应说明该方法产品是否与所诉侵权产品相同,若相同是否为在本专利申请日之前所没有的产品。由此可见,明确依本专利方法直接获得的产品是什么是澄清上述所有问题的基础。
  根据本专利权利要求书,并结合说明书所示内容,可以认定本专利发明的直接目的在于提高胰岛素前体的正确折叠率,最终目的在于提高胰岛素活性成分的产量。本院认为结合被告提交的各刊学术论文所论述的自然界和人工合成的蛋白质情况,原告的其产品为“至少含有一个半胱氨酸桥的生物活性蛋白”的主张显然已将诸多自然界或人工合成已有的蛋白质结构囊括了进去,这部分活性蛋白在本专利申请之前即已存在,不属于新产品。被告强调原告独立权利要求58的最后步骤是“使第二肽段采取生物活性构象”,即停留于经折叠,具有生物活性构象的嵌合蛋白形态截止,是一个含有未切除第一肽段、可切除肽段、连接A链和B链的C肽段的嵌合蛋白。该主张有意规避本专利权利要求58及其从属权利所带来的客观结果,即作为本专利方法其最后步骤是“使第二肽段采取生物活性构象”,但接续步骤只能是利用相关酶切除第一肽段、可切除肽段、连接A链和B链的C肽段,生成胰岛素,而该步骤作为发明目的—获取胰岛素的唯一步骤,又是必然要实施的。同时该步骤作为基因工程技术领域的公知技术,无需特别写进专利技术方案。另根据原告本专利权利要求58所表述的用于制备的产品,限于制备的是“生物活性蛋白”,而不是嵌合蛋白,理应是指不含有第一肽段、可切除肽段、连接A链和B链的C肽段的具有“生物活性”的蛋白,而不是指未切除上述肽段的具有“生物活性构象”的嵌合蛋白。对此本院予以确认,至此,本院可以认定依本专利方法直接获得的产品是具有生物活性的蛋白质,至少是胰岛素。
  胰岛素属于本专利申请日之前已有的产品,是众所周知的常识,不是新产品,不符合举证责任倒置的条件。另,即便是从被告的产品看,根据被告提交的《中国进口药品品种目录》(1997-1998年卷)、“lillychina”网页相关文章等可以证明“优泌林”作为与人体合成胰岛素相同的胰岛素产品在本专利申请日之前已经进口到中国。根据本院调取的被告法国礼来公司向中国申报进口“赖脯胰岛素注射液(优泌乐)”药品档案,可以证明早在原告申请本专利的一年前,法国礼来公司已向我国申报进口“优泌乐”,一个在先存在的产品使用了在后的专利技术往往是有悖常理的,因此本专利方法产品不符合专利法意义上的新产品要求,原告要求在本诉讼中由被告承担“不侵权”的证明责任,不符合上述法律规定。同时,在倒置举证条件不具备的情况下,除非伊莱利利公司愿意,否则伊莱利利公司有权拒绝承担“不侵权”的证明责任。被告法国礼来公司、礼来苏州公司、天星普信公司分别作为“优泌乐”产品制造、进口、分装、销售者,因不是“赖脯胰岛素”的制造者,一般不能掌握这一活性成分制造过程中的方法、步骤,原告要求三被告提供赖脯胰岛素的制造方法,本院不予采纳。
  综上所述,现有证据不足以证明原告指控被告“赖脯胰岛素注射液(优泌乐)”侵犯了原告专利权的主张,对其主张本院不予支持。依照《中华人民共和国专利法》第十一条、第五十七条第二款之规定,本院判决如下:
  驳回原告通化安泰克生物工程有限公司的诉讼请求。
  案件受理费7010元,由通化安泰克生物工程有限公司负担(已交纳)。
  如不服本判决,通化安泰克生物工程有限公司、礼来苏州制药有限公司、北京天星普信生物医药有限公司可于本判决书送达之日起15日内,法国礼来公司、伊莱利利公司可于本判决书送达之日起30日内,向本院递交上诉状,并按对方当事人人数提交上诉状副本,及上诉案件受理费7010元,上诉于中华人民共和国北京市高级人民法院。
  
  
  
     
  
  
  审  判  长   任  进
                          代理审判员   周云川
                          人民陪审员   刘元霞
  
  
  二○○六  年  十二  月  二十  日
  
  
                          书  记  员   王  溪
  

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