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抗肿瘤缓释体内植入药物及其制备方法

专利无效决定书: 

发明创造名称  抗肿瘤缓释体内植入药物及其制备方法 外观设计名称  
决定号  WX7974 决定日  2005-12-26 00:00:00.0
委内编号  4W00895 优先权日  
申请(专利)号  97107073.3 申请日  1997-08-15 00:00:00.0
复审请求人   无效请求人  孔令栋
授权公告日  2003-02-12 00:00:00.0 审定公告日  
专利权人  安徽中人科技有限责任公司 主审员  李人久
合议组组长  董琤 参审员  马文霞
国际分类号  A61K9/00 外观设计分类号  
法律依据  中国专利法第22条第2、3款
决定要点  判断新颖性适用单独对比原则,即将要求保护的技术方案与单独一份对比文件的一项技术方案进行比较,不得将其与几份对比文件的组合或者与一份对比文件的多项技术方案的组合进行比较。 在判断发明创造性时,应判断发明是否具有突出的实质性特点和显著的进步。通常按照以下三个步骤进行:(1)确定最接近的现有技术;(2)确定发明的区别特征和其实际解决的技术问题;为此首先应当分析发明与最接近的现有技术有哪些区别特征,然后根据该区别特征所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题;(3)判断要求保护的发明对本领域技术人员来说是否显而易见。在该步骤中,从最接近的现有技术和实际解决的技术问题出发,判断要求保护的发明对本领域技术人员来说是否显而易见。在判断过程中,要确定的是现有技术整体上是否给出将上述区别特征应用到该最接近现有技术以解决其存在的技术问题的启示,这种启示会使本领域的技术人员在面对所述技术问题时,改进该最接近现有技术并获得要求保护的发明。如果所述区别特征为公知常识,或者所述区别特征为另一篇对比文件中披露的相关技术手段,该技术手段在该对比文件中所起的作用与该区别特征在要求保护的发明中所起的作用相同,通常认为现有技术中存在上述“技术启示”。 
全文  一、案由 本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2003年2月12日公告授予的、名称为“抗肿瘤缓释体内植入药物及其制备方法”的第97107073.3号发明专利权(下称本专利),其申请日为1997年8月15日,专利权人为安徽中人科技有限责任公司。该专利授权公告的权利要求书如下: “1、一种抗肿瘤缓释体内植入药物,其特征在于它是一种由含有下述重量配比的原料制成的体内植入剂, 抗肿瘤药 10~95% 聚合物 5~85% 阻滞剂 0~20% 致孔剂 0~20% 阻滞剂和致孔剂不同时为零, 抗肿瘤药系指以肿瘤细胞的DNA或蛋白质为作用靶的药物, 聚合物是指生物降解聚合物或有机硅聚合物, 阻滞剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、高级脂肪酸、高级脂肪 醇、硬脂酸甘油酯、虫胶, 致孔剂是指水溶性的低分子或高分子化合物。 2、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤缓释体内植入药物,其特征在于抗肿瘤药系指盐酸氮芥、甲酰溶肉瘤素、甘磷酰芥、洛莫司汀、消瘤芥、瘤可宁、巯嘌呤、塞替派、甲氧芳芥、硫鸟嘌呤、替加氟、六甲密胺、羟基脲、放线菌素D、表阿霉素、柔红霉素、博来霉素、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、米托蒽醌、盐酸丙卡巴肼、达卡巴嗪、卡铂、环孢菌素A。 3、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤缓释体内植入药物,其特征在于生物降解聚合物选自 a、聚乳酸,其分子量峰值范围由GPC测得为8000~45000, b、乳酸与乙醇酸的共聚物,其分子量峰值范围由GPC测得为6000~50000, c、(a)与(b)的混合物,其重量比为15/85~90/10; d、甲壳素、明胶、海藻酸钠、葡聚糖、聚维酮。 有机硅聚合物选自:聚二甲基硅氧烷、聚甲基乙烯基硅氧烷; 致孔剂选自氯化钠、氯化钾、明胶、羧甲基纤维素、丙基甲基纤维素、聚乙 二醇、低分子聚乙烯醇。 4、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤缓释体内植入药物,其特征在于体内植入剂是指体内病灶部位植入的药棒或药粒。 5、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤缓释体内植入药物,其特征在于各原料组分的较佳重量配比为: a、抗肿瘤药 30~80% 有机硅聚合物 18~68% 阻滞剂 0~5% 致孔剂 0~5% 阻滞剂和致孔剂不同时为零 或 b、抗肿瘤药 30~75% 聚乳酸 22~68% 阻滞剂 1~5% 致孔剂 0.5~5% 6、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤缓释体内植入药物,其特征在于各原料组分的较佳重量配比为: a、抗肿瘤药 30~80% 聚二甲基硅氧烷 14~69% 三硬脂酸甘油酯 1~2% 或 b、抗肿瘤药 20~80% 乳酸与乙醇酸的共聚物 19~78% NaCl 1~5% 7、权利要求1-6所述的任一项抗肿瘤缓释体内植入药物的制备方法,其特征在于按配比将各组分混合均匀,在模具中成型。 8、根据权利要求7所述的一种抗肿瘤缓释体内植入药物的制备方法,其特征在于按配比将各组分混合均匀,置入模具中熔融成型,冷却脱模。 9、根据权利要求7所述的抗肿瘤缓释体内植入药物的制备方法,其特征在于在溶剂中,按配比将各组分混合均匀,置入模具中成型,除去溶剂后出模。 10、权利要求1-6所述的任一项抗肿瘤缓释体内植入药物的制备方法,其特征在于:在包衣锅中先将配比量的洛莫司汀和三硬脂酸甘油酯造粒,(0.2~0.5mm,后将40%配比量的聚二甲基硅氧烷投入包衣锅中,形成聚二甲基硅氧烷为包膜的微胶囊,干燥固化后投入余下60%配比量的聚二甲基硅氧烷拌和均匀,最后投入模具中固化成型、脱模、干燥。” 针对上述专利权, 孔令栋(下称请求人)于2004年6月11日向专利复审委员会提出无效宣告请求,认为本专利不符合专利法第22条第1、2款关于新颖性和创造性的规定,请求人认为: 1) 附件1-3均为本专利申请日之前公开的出版物。附件1公开了一种含水溶性药物和聚合物的缓释制剂,所述水溶性药物可以是各种抗癌剂和抗菌素等,所述聚合物包括(a)聚乳酸和(b)乙醇酸和羟基羧酸的共聚物或混合物,并提及可添加的辅料包括缓释材料、作为保留剂的明胶、作为分散剂的羧甲基纤维素、藻酸钠、作为等渗剂的葡萄糖及氯化钠等,以及可作为赋形剂的葡萄糖及氯化钠等。由于本专利权利要求1中的阻滞剂可以为零,并且说明书中将明胶列为生物降解聚合物的同时还将之限定为致孔剂,因此权利要求1相对于附件1不具有新颖性;附件2也公开了含有化疗药物和聚合物的缓释制剂,其中的化疗药物可以是喜树碱、BCNU、4-HC、卡铂、顺铂、紫杉碱、阿霉素、氨甲蝶呤等,所述的聚合物可以是明胶等生物降解聚合物和非生物降解聚合物,其记载的添加剂与权利要求1的区别仅仅是化合物分类和命名的不同,把相同物质赋予新名字和分类显然不具有新颖性;权利要求2-6是权利要求1的从属权利要求,在权利要求1不具有新颖性的前提下,权利要求2-6也不具有新颖性;权利要求7-10是方法权利要求,这些方法的技术特征包括产品技术特征,在产品权利要求不具有新颖性的情况下,方法权利要求7-10也不具有新颖性。 2)根据技术领域、发明所解决的技术问题和技术效果,附件2是本专利最接近的现有技术,其与权利要求1相比存在的区别技术特征包括:权利要求1的技术方案用“有机硅聚合物”代替现有技术中的上位概念“非生物降解聚合物”,并且权利要求1的技术方案中还包括“阻滞剂”和“致孔剂”。然而上述区别技术特征属于本领域的公知常识(例如在附件3中有记载)或者是本领域技术人员容易想到的,并且,附件2虽然没有出现“致孔剂”和“阻滞剂”的字样,但其选用的添加剂与致孔剂所用的材料相同。因此权利要求1相对于附件2或者附件2与3的结合不具有创造性。在权利要求1不具有创造性的前提下,从属权利要求2-6也不具有创造性。权利要求7-9所述的方法步骤在附件2中有公开,该方法的创造性依赖于产品的创造性,在权利要求1-6不具有创造性的前提下,权利要求7-9也不具有创造性。权利要求10的方法步骤属于本领域的常规步骤,在其制备的产品不具有创造性的前提下,权利要求10也不具有创造性。 请求人提交的附件如下: 附件1:第91109723.6号中国发明专利申请公开说明书,公开日为1992年5月6日,共31页; 附件2:美国专利US5651986 A及其所使用部分的中文译文,公开日为1997年7月29日,共20页; 附件3:《药剂辅料大全》,四川科学技术出版社,1993年出版,罗明生等主编,第121-125页和封面页,复印件共6页。 经形式审查合格后,专利复审委员会受理了上述请求,于2004年6月30日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》,并将《专利权无效宣告请求书》及其他有关文件的副本转送给专利权人(下称被请求人),要求其在指定的期限内答复,同时成立合议组对本无效宣告请求案进行审理。 被请求人于2004年8月13日作出答复,被请求人认为:附件1所公开的是一种用于缓释制剂的聚合物,该聚合物可同任何水溶性药物加工成微胶囊,虽然罗列了近二百种药物,但实施例只给出两种激素类药物的微胶囊,而其发明主题是加工缓释制剂用的聚合物和微胶囊,与本发明的发明主题完全不同,所解决的技术问题和技术方案也完全不同,不是同样的发明;附件2属于本申请的抵触申请,在确定本发明的创造性应该不予考虑,只在确定新颖性时予以考虑,附件2公开的制剂属缓释胶囊,其剂型和投药方式均与本专利的技术方案不同,所解决的技术问题和技术方案也不相同,亦不是同样的发明;附件3是本领域技术人员的参考用工具书,其也不能破坏本专利的新颖性;附件1记载“生物降解聚合物的成分和分子量必须针对每种被采用的药物和每个设计的释放时期加以优化,而这种优化需要许多时间和力量”,而本发明的释放度是通过调节缓释材料、阻滞剂和/或致孔剂的种类和含量及其相互配合来实现的,而且是已经完成的发明,是具有创造性的。相对于附件2的缓释胶囊来说,也是非显而易见的,具有创造性。被请求人同时提交了下列证据: 反证1:请求人提交的附件2(美国专利US5651986)的摘要译文,共1页; 反证2:《中国药典》附录J、附录E和附录H,复印件共3页; 反证3:《美国药典》关于植入剂的定义及其译文,复印件共2页; 反证4:国家药品监督管理局文件,国药管注[1999]108号;安徽省卫生厅药政管理局函件,药函[1998]第093号、第163号、第164号和第165号,复印件,共8页。 2005年7月18日,本案合议组向双方当事人发出《无效宣告请求口头审理通知书》,拟定于2005年9月6日对该专利权的无效请求进行口头审理。并将被请求人于2004年8月13日提交的意见陈述书及所附附件随《口头审理通知书》一并转交给了请求人,要求其于口头审理时答复。 2000年9月6日,口头审理如期进行,双方当事人均出席了口头审理。庭审过程中,合议组就本案的无效理由及证据逐一进行了调查,双方当事人充分陈述了各自的意见。口头审理中认定并记录了以下事项: (1)请求人确认其无效理由是:相对于附件1和附件3的结合,权利要求1-4、7-9没有新颖性;相对于附件1、2和3的结合,其中附件2作为最接近的对比文件,权利要求1-10没有创造性;放弃专利法第22条第1款的无效理由; (2)被请求人提交了附件2的权利要求书的中文译文,共3页,以及下述反证: 反证2`:《中华人民共和国药典》,2005年版,第二部,国家药典委员会编,化学工业出版社出版,2005年1月第1次印刷,封面、出版信息页、附录第10和11页,复印件,共4页; 反证5:《药剂学》,中国轻工业出版社,2004年4月第1次印刷,封面、出版信息页、第480-481页,复印件,共3页; (3)请求人提交了附件3的出版信息页、第2、3、6、8、9、127、128和266页复印件,共9页;针对被请求人提交的附件2的摘要的中文译文,请求人提交了摘要的中文译文的补正页,共1页; (4)被请求人对请求人提交的证据的真实性没有异议; (5)被请求人放弃反证3和4,同时用新提交的反证2`替代反证2,请求人对被请求人提交的所有反证的真实性没有异议,但对反证2和2`以及反证5的公开性有异议; (6)双方一致认为附件2的摘要译文中“植入剂”是“植入物”。 2005年9月13日,请求人提交了意见陈述书,重申了其以前的书面意见和口头审理中陈述的意见。 至此,合议组认为本案的事实清楚,可以作出审查决定。 二、决定的理由 1.证据的认定 请求人提交的附件1和2是专利文献,被请求人对其真实性予以认可,其公开时间分别为1992年5月6日和1997年7月29日,均早于本专利的申请日(1997年8月15日),因此附件1和2属于本专利的现有技术。附件3为技术手册类书籍,其中第121-125页是提出无效宣告请求时提交的证据,而第2、3、6、8、9、127、128和266页虽然是无效请求之日起1个月之后提交的证据,但是由于它是药剂学行业的技术手册,属于公知常识性证据,被请求人对其真实性予以认可,原件经予核实,合议组对其予以接受。附件3的公开时间为1993年3月,早于本专利的申请日,可以作为本专利的现有技术。 由于被请求人已经放弃反证3和4,同时用新提交的反证2`替代反证2,因此,合议组对反证2-4不予考虑;请求人对被请求人提交的反证1、2`和5的真实性予以认可,另外,经与原件核实,合议组对此予以接受。同时被请求人还提交附件2的权利要求书的中文译文作为佐证,合议组对此也予以接受。 2.关于新颖性 专利法第22条第2款规定:新颖性,是指在申请日以前没有同样的发明或者实用新型在国内外出版物上公开发表过、在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知,也没有同样的发明或者实用新型由他人向国务院专利行政部门提出过申请并且记载在申请日以后公布的专利申请文件中。 如果要求保护的技术方案所包括的全部技术特征中,至少有一个技术特征未被对比文件所公开,并且,导致要求保护的技术方案与对比文件所公开的技术方案实质上不同,则该对比文件不能破坏该技术方案的新颖性。 判断新颖性适用单独对比原则,即将要求保护的技术方案与单独一份对比文件的一项技术方案进行比较,不得将其与几份对比文件的组合或者与一份对比文件的多项技术方案的组合进行比较。 附件1公开了一种含水溶性药物和聚合物的缓释制剂,所述聚合物包括(a)聚乳酸和(b)乙醇酸和羟基羧酸的共聚物,水溶性药物可以是各种抗癌剂和抗菌素等,上述制剂可以制成植入剂等多种剂型(参见对比文件1的权利要求15、说明书第9、12和15页)。该附件1尽管提及水溶性药物可以是抗癌剂(说明书第9页倒数第2行),所述抗癌剂可以是盐酸争光霉素、氨甲蝶呤、丝裂霉素、硫酸长春花碱、硫酸长春新碱、盐酸柔毛霉素、阿霉素、氟脲嘧啶等(说明书第12页倒数第5行至最后一行),还提及等渗剂可以是氯化钠(说明书第16页倒数第4行),在说明书第18页倒数第7行提及使用聚乙烯醇水溶液,也就是说,本专利权利要求1中的一些技术特征可在附件1的不同地方找到出处,但基于新颖性判断中的单独对比原则,由于附件1没有具体公开过含有10-95%的抗肿瘤药的植入剂技术方案,因此附件1不能破坏本专利权利要求1的新颖性。 附件3为一份属于公知常识性质的证据,其中介绍了缓释制剂和缓释材料的一般性知识(第121页右栏第1段),给出了为起到缓释作用在缓释制剂中将药物制成植入剂,添加能起缓释作用的高分子化合物(第6页左栏),加入以虫胶、硬脂醇、聚甘油硬脂酸酯等疏水物质作为阻滞剂(第122页左栏第2段),为了使膜控释材料的膜孔径和孔隙率符合要求,常在醋酸纤维素中加入PEG1500作为致孔剂(第123页左栏第15-17行),以及提供了出于缓释的目的以硅橡胶制成骨架物的教导(第122页左栏第3段)。但请求人提供的附件3的全部内容未公开任何含有10-95%的抗肿瘤的缓释体内植入剂技术方案,故显然不能破坏权利要求1的新颖性。 权利要求2-4是权利要求1的从属权利要求,在权利要求1相对于附件1或3具有新颖性的情况下,权利要求2-4也具有新颖性。 权利要求7请求保护的是权利要求1-6所述的任何一项抗肿瘤缓释体内植入药物的制备方法,因此,在权利要求1的产品具有新颖性的情况下,该产品的制备方法也具有新颖性。同理,其从属权利要求8和9也具有新颖性。 3.关于创造性 专利法第22条第3款规定,创造性,是指同申请日以前已有的技术相比,该发明有突出的实质性特点和显著的进步,该实用新型有实质性特点和进步。 在判断发明创造性时,应判断发明是否具有突出的实质性特点和显著的进步。通常按照以下三个步骤进行:(1) 确定最接近的现有技术;(2) 确定发明的区别特征和其实际解决的技术问题;为此首先应当分析发明与最接近的现有技术有哪些区别特征,然后根据该区别特征所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题;(3) 判断要求保护的发明对本领域技术人员来说是否显而易见。在该步骤中,从最接近的现有技术和实际解决的技术问题出发,判断要求保护的发明对本领域技术人员来说是否显而易见。在判断过程中,要确定的是现有技术整体上是否给出将上述区别特征应用到该最接近现有技术以解决其存在的技术问题的启示,这种启示会使本领域的技术人员在面对所述技术问题时,改进该最接近现有技术并获得要求保护的发明。如果所述区别特征为公知常识,或者所述区别特征为另一篇对比文件中披露的相关技术手段,该技术手段在该对比文件中所起的作用与该区别特征在要求保护的发明中所起的作用相同,通常认为现有技术中存在上述“技术启示”。 独立权利要求1要求保护一种抗肿瘤缓释体内植入药物,其组份为:10-95%的抗肿瘤药、5-85%的聚合物、0-20%的阻滞剂和0-20%的致孔剂,并且进一步限定阻滞剂和致孔剂不同时为零。 附件2为最接近的对比文件,其公开了含有化疗药物和聚合物的植入给药缓释制剂,其中化疗药物可以是喜树碱、BCNU、4-HC、卡铂、顺铂、紫杉碱、氨甲蝶呤、长春新碱等,所述的聚合物包括生物降解聚合物或非生物降解聚合物,其中的生物降解聚合物可以是聚乳酸、聚乙醇酸及其共聚物、蛋白质(例如胶原蛋白质)和多糖(例如明胶、葡聚糖和羧甲基纤维素等);制剂中可以加入填料,这些填料可以是水溶性物质或水不溶性物质,包括糖、淀粉和纤维素等,其重量比为1-90%;成球剂的例子为羧甲基纤维素,崩解剂包括交联羧甲基纤维素、交联聚维酮等,其含量为1-20%,聚合物-药物缓释制剂的制备方法可以是熔融法、溶解法、混合成型法。将本专利权利要求1与附件2的技术方案列表比较如下: 本专利权利要求1 附件2 发明主题 抗肿瘤缓释体内植入剂 化疗药物用于实体肿瘤局部的制剂,第11栏第54-59行提及微小体内植入剂 组成 抗肿瘤药 10-95% 化疗药物可以是喜树碱、BCNU、4-HC、卡铂、顺铂、紫杉碱、氨甲蝶呤、长春新碱等,其在聚合物中的比例为1-90%或10-50% (说明书第6栏第48-52行,译文第2段) 聚合物: 5-85% 1、生物降解聚合物或 2、有机硅聚合物 第5栏第25-45行和第6栏第25-40行记载了生物降解聚合物(以聚乳酸、聚乙醇酸、明胶、葡聚糖、CMC等为例)和非生物降解聚合物;实施例2中记载了含0、20、30或40%紫杉醇的紫杉醇-聚合物混合物 阻滞剂: 0-20% 1、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙 2、高级脂肪酸、高级脂肪醇 3、硬脂酸甘油酯、虫胶 未提及,只是泛泛地说添加用于改变聚合物性质的添加剂 致孔剂: 0-20% 水溶性低分子或高分子化合物 第10栏第38-48行记载了使用崩解剂1-20%,具体地包括聚乙烯基吡咯烷酮等;第10栏第20行记载了填料指水溶性或水不溶性物质,包括糖、淀粉和纤维素,其典型重量比为1-90% 其它特征 阻滞剂与致孔剂不同时为0 未提及 权利要求1请求保护的技术方案与附件2相比,区别在于:权利要求1的缓释制剂含有一定含量配比的阻滞剂和/或致孔剂,而附件2中未明确指出要加入阻滞剂和/或致孔剂。合议组认为,权利要求1的技术方案加入阻滞剂和/或致孔剂所实际解决的技术问题在于将抗肿瘤药制成缓释体内植入药物,以减缓或增加氟尿嘧啶的释放速度,调节释药特性。 就以上区别技术特征而言,附件3教导为了达到缓释的目的,在缓释制剂中添加以聚甘油酯硬脂酸酯、虫胶、硬脂醇、硬脂酸丁酯等为例的阻滞剂以延缓活性成分的释放速率是一种常规的手段(参见附件3第122页左栏第2自然段)。此外,在附件3中给出了为了控制和调节药物制剂中主药在体内外的释放速度可选用包括致孔剂在内的辅料(第6页左栏),并具体地公开了致孔剂的例子,如糊精、PVP、PEG等(第127页和第128页左栏),另外,附件2中作为崩解剂存在的聚乙烯吡咯烷酮(即PVP,它是一种可溶于水的高分子化合物)和作为填料存在的水溶性糖实际上也起到致孔剂的作用,因此,附件2中实际上已经公开了具有致孔作用的水溶性高分子化合物及其含量。至于阻滞剂的具体含量,在致孔剂含量确定的情况下,所属领域技术人员根据所需的释放药物速度,通过有限的试验或依据公知常识进行推理就可以获知。可见,对于本领域技术人员而言,附件3已经给出了将上述区别技术特征应用到附件2中以解决其存在的技术问题的启示,因此,在附件2的基础上结合附件3,得到权利要求1的技术方案是显而易见的。 被请求人认为:本专利的剂型是体内植入剂,需要特制的注射器(一般称为植药针)或手术植入,并提交了反证2`《中华人民共和国药典》,认为本专利所述的植入剂就是该药典中定义的植入剂,附件2公开的是微小植入物(双方均认可附件2摘要(即反证1)中“implants”应翻译成“植入物”),实属缓释胶囊,二者的剂型不同。合议组认为:反证2`表明植入剂系指药物与辅料制成的供植入体内的无菌固体制剂,其一般采用特制的注射器植入,也可以用手术切开植入;附件2中已经公开了可将放疗药物制剂加工成体内微小植入物(微粒、微球、微胶囊)、块、片、粒、圆柱、膜等形状参见附件2说明书第11栏第55-60行),可将其植入到需要治疗的肿瘤内部或者肿瘤周边或瘤床(即肿瘤被外科手术摘除后的地方)(参见附件2摘要),药物与聚合物混合压制成植入剂(参见附件2第11栏第40-42行),化疗药物从药物储库中直接输送至肿瘤部位(参见附件2权利要求11);本专利说明书第9页第1-2行述及“抗肿瘤缓释药物通过体内植入,直接在肿瘤位置或者肿瘤内给药,……”,对于本领域的技术人员来说,根据附件2和本专利说明书中记载的内容,可得知二者均是将药物制成缓释制剂,将其植入到肿瘤内部或者肿瘤周边位置,再者,本专利说明书中并未记载采用不同于附件2的植入方式植入,看不出本专利与附件2所公开的产品存在不同之处。没有证据表明附件2记载的剂型不是植入剂,也没有证据证明本专利剂型不同于附件2记载的剂型。因此,无法确定二者的剂型不同。 被请求人还认为:影响缓释植入剂缓释效果的因素是多因素的,附件1中记载了“生物降解聚合物的成分和分子量必须针对每种被采用的药物和每个设计的释放时期加以优化,而这种优化工作需要许多时间和力量”,因此,这种多因素的条件试验绝不可能通过有限的试验可以完成。合议组认为:如前所述,相对于附件2,本专利实际解决的技术问题在于,加入阻滞剂和/或致孔剂将特定的抗肿瘤药制成缓释体内植入药物,以减缓或增加抗肿瘤药的释放速度,调节释药特性。也就是说,相对于附件2,本专利并没有针对其采用的生物降解聚合物的成分和分子量进行优化。被请求人的这一主张不能成立。 被请求人提交附件2的权利要求书的中文译文,认为附件2要求至少8小时内的缓释效果,而本专利要求有15天的缓释效果,即缓释要求不同。合议组认为:根据附件2的图2-5可看出,附件2的植入物应该是具有远远超过8小时的缓释效果,而且可根据聚合物的负载等因素调节缓释时间。另外,被请求人提交了反证5,其中记载了缓释和控释制剂在释药特性和体内动力学等特征方面的差别,但该反证并不能证明本专利与附件2的剂型在释药特性和体内动力学方面有差别,恰恰相反,如附件2摘要所述“药物储库在相当长时间内持续释放药物”这种释药特性与本专利实施例1-4的释药特性表现出一致性。因此被请求人关于本专利权利要求1具有创造性的理由不能成立。 权利要求2进一步限定了抗肿瘤药,附件2公开了化疗药物可以是喜树碱、BCNU、4-HC、卡铂、顺铂、紫杉碱、氨甲蝶呤、长春新碱等,亦即,权利要求2的附加技术特征已经在附件2中被公开。权利要求3-6是权利要求1的从属权利要求,权利要求3对生物降解聚合物、有机硅聚合物和致孔剂进行了具体限定,其中生物降解聚合物和致孔剂的部分内容在附件2(见前述表格)和3中有所教导,附件3第122页记载用硅橡胶作缓释材料;权利要求4对于体内植入剂的剂型限定为药棒或药粒,如前所述,附件2公开的制剂也为体内植入剂,其也可以是粒状或圆柱状;权利要求5-6对植入剂的组成和配比进行了限定,这些组成和配比或者在附件2和3中有教导,或者可由本领域技术人员通过常规试验确定,由于没有证据显示上述限定带来了任何意想不到的技术效果,对于权利要求1的技术方案作出这种进一步的限定对本领域技术人员来说在技术上并不存在障碍,无须花费创造性劳动,因此,基于与权利要求1的相应分析可得出权利要求2-6不具有创造性。 权利要求7和9要求保护权利要求1-6所述的抗肿瘤缓释体内植入药物的制备方法,附件2第11栏第24-54行公开了以下制备方法:把聚合物粉末与药物相混合,然后压制成植入剂;把聚合物溶解于溶剂中,把要给药的物质溶解或分散于聚合物溶液中,然后蒸发溶剂。可见,权利要求7和9中所述方法步骤均已被附件2所公开,因此,上述方法权利要求的创造性依赖于所制备产品的创造性,在产品权利要求1-6不具备创造性的情况下,权利要求7和9也不具备创造性。 权利要求8要求保护权利要求7所述的抗肿瘤缓释体内植入药物的制备方法。附件2第11栏第24-54行公开了以下制备方法:把聚合物熔化,与要给药的物质相混和,然后固化冷却。被请求人认为,本专利方法是将药物、辅料混匀后装入模具中,在模具中熔融成型,冷却固化成型,与传统的先混合熔融再灌模冷却固化成型有着本质的区别,可保证植入剂释药特定的稳定性,而熔融的物料在排除空气的过程中会溶解少量或微量的空气,使固化的药粒或药棒内有气孔,很难保证释药特性的稳定性。合议组认为:无论是先混合熔融再灌模,还是先混合,再在模具中熔融成型,只是步骤的先后顺序不同,一方面,本专利说明书中没有给出采用所述方法与传统方法相比所带来的预料不到的技术效果,另一方面,本领域的技术人员为了解决熔融物料中夹杂或溶解有少量空气的问题,自然会容易想到真空排气、长时间自然沉降或者改变步骤的先后顺序这样的措施来解决这一技术问题,因此权利要求8请求保护的制备方法只是传统方法步骤的简单变化,这种解决熔融物料中夹杂或溶解有少量空气的问题所采用的措施是本领域技术人员容易想到的,其所产生的技术效果也是这一操作的必然结果,是预料之中的。因此,在权利要求7不具备创造性的情况下,权利要求8也不具备创造性。 权利要求10要求保护抗肿瘤缓释体内植入药物的制备方法。被请求人认为:权利要求10的制备方法是在包衣锅中对微球进行包衣或者逐次包衣,然后在模具中固化成型。合议组认为:在包衣锅中对物质进行包衣,然后在模具中固化成型均属于常规步骤。被请求人声称该制备方法的效果来自于采用特制的包衣锅进行包衣,但说明书中并没有记载本专利所采用的包衣锅与传统包衣锅有何不同,因此没有证据表明这些步骤为所述制备方法带来了任何意想不到的技术效果,在产品权利要求1-6不具备创造性的情况下,权利要求10也不具备创造性。 基于以上事实和理由,本案合议组作出如下审查决定。 三、决定 宣告第97107073.3号发明专利权无效。 当事人对本决定不服的,可以根据专利法第46条第2款的规定,自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定,一方当事人起诉后,另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。

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