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甘露聚糖肽组合物及其制备工艺和用途

专利无效决定书: 

++发明创造名称  甘露聚糖肽组合物及其制备工艺和用途 外观设计名称  
决定号  WX12018 决定日  2008-07-31 00:00:00.0
委内编号   优先权日  
申请(专利)号  03117579.1 申请日  2003-03-31 00:00:00.0
复审请求人   无效请求人 成都川抗万乐药业有限公司
授权公告日  2004-10-27 00:00:00.0 审定公告日  
专利权人  成都利尔药业有限公司 主审员  何炜
合议组组长  李人久 参审员  许磊
国际分类号  C07K 14/315; C12P 21/00; A61K 38/16; A61P 37/04; A61P 7/00; A61P 11/00; A61P 35/00 外观设计分类号  
法律依据  专利法第26条第3、4款,专利法第22条第2、3款、
决定要点  说明书对发明所作说明的清楚、完整的程度,如果已经达到所属技术领域的技术人员能够实现的程度,即所属技术领域的技术人员按照说明书记载的内容,就能够实现该发明的技术方案,解决其技术问题,并且产生预期的技术效果,则说明书符合专利法第26条第3款的规定。 如果权利要求中的物理化学参数特征隐含了要求保护的产品具有区别于对比文件产品的结构和/或组成,或者说用物理化学参数表征的化学产品权利要求如果能够依据所记载的参数对由该参数表征的产品与对比文件公开的产品进行比较从而能够确定其区别时,该权利要求具有新颖性。 如果现有技术中没有给出将权利要求要求保护的技术方案与最接近的现有技术间存在的区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示,则该技术方案具备突出的实质性特点;如果所要保护的该技术方案具有有益的技术效果,则其也具备显著的进步。 
全文  一.案由 本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2004年10月27日公告授予的、名称为“甘露聚糖肽组合物及其制备工艺和用途”的第03117579.1号发明专利权(下称本专利),其申请日为2003年3月31日,专利权人为成都利尔药业有限公司。本专利授权公告的权利要求书如下: “1、一种甘露聚糖肽组合物,其特征是:它是来自于α-溶血性链球菌(Streptococcus hemolyticus-α-Hemolysis)的发酵产物,主要由甘露聚糖肽组成,重均分子量为1~20万。 2、根据权利要求1所述的甘露聚糖肽组合物,其特征是:分子量分布系数在4.0以下,比旋光度为+60°至+90°。 3、权利要求1或2所述的甘露聚糖肽组合物的制备方法,包含下列步骤: a、以α-溶血性链球菌(Streptococcus hemolyticus-α-hemolysis)为生产菌进行发酵; b、从发酵液提取甘露聚糖肽; c、进一步分离得到重均分子量为1~20万,分子量分布系数在4.0以下的甘露聚糖肽。 4、根据权利要求3所述的甘露聚糖肽组合物的制备方法,还包含: d、干燥。 5、根据权利要求3所述的甘露聚糖肽组合物的制备方法,步骤b中,PH值保持为1.5至6.0。 6、根据权利要求3所述的甘露聚糖肽组合物的制备方法,步骤b中,提取溶剂为60%~99.9%的乙醇。 7、权利要求1或2所述的甘露聚糖肽组合物在制备免疫增强药物中的用途。 8、根据权利要求7所述的甘露聚糖肽组合物的用途,其特征是:所述的免疫增强药物是肿瘤辅助治疗药物。 9、根据权利要求7所述的甘露聚糖肽组合物的用途,其特征是:所述的免疫增强药物是治疗反复呼吸道感染的药物。 10、根据权利要求7所述的甘露聚糖肽组合物的用途,其特征是:所述的免疫增强药物是治疗白细胞减少症的药物。 11、根据权利要求7所述的甘露聚糖肽组合物的用途,其特征是:所述的免疫增强药物是治疗再生障碍性贫血的药物。 12、一种药物组合物,其特征是:由有效量的权利要求1、2所述的甘露聚糖肽组合物与药学上可接受的辅助添加成分混合而成。” 针对上述专利权,成都川抗万乐药业有限公司(下称请求人)于2006年1月25日向专利复审委员会提出无效宣告请求,认为本专利不符合专利法第22条第2、3款,专利法第26条第3款、以及专利法实施细则第21条第2款的规定,请求宣告本专利全部无效。请求人提交了下述附件: 附件1:《国家临床新药集》,孙定人、张石革、梁之江主编,中国医药科技出版社,2001年9月第1版第1次印刷,第525-526页、版权页和封面页,复印件共4页; 附件2:申请号为03100883.6的中国发明专利申请公开说明书,申请人为海南豪迈医药有限公司,申请日为2003年1月24日,公开日为2003年7月16日,共5页; 附件3:《高分子化学》(第二版),余木火主编,中国纺织出版社,1999年7月第2版第5次印刷,第2-5页、版权页和封面页,复印件共6页; 附件4:《微生物工程概论》,刘如林编著,南开大学出版社,1995年10月第1版第1次印刷,第74-75页、版权页和封面页,复印件共4页; 附件5:《中华人民共和国药典》(二部),国家药典委员会编,化学工业出版社,2005年1月第1版第1次印刷,版权页、附录35、附录36,复印件共3页; 附件6:《医药及生物领域发明专利申请文件的撰写与审查》,张清奎主编,知识产权出版社,2002年11月第1版第1次印刷,第120-121、152-153页及版权页,复印件共3页; 附件7:甘露聚糖肽的“国家药品监督管理局国家药品标准 WS1-XG-053-2000”,复印件共2页; 附件8:《生物工程概论》,焦瑞身等编著,化学工业出版社,1991年4月第1版第1次印刷,第222-225页及版权页,复印件共3页; 附件9:“多抗甲素(Polyactin A)中川链多糖的化学研究”,邹敬源等,《中国抗生素杂志》,第16卷第6期,1991年12月出版,第426页及版权页,复印件共2页; 附件10:“多抗甲素的研究进展及其在养猪生产上的应用前景”,李雷斌等,《饲料工业》第25卷第6期,2004年,第33-35页,复印件共3页; 附件11:《化学领域发明专利申请的文件撰写与审查》,张清奎主编,知识产权出版社,1998年5月第1版第1次印刷,第138-139页及版权页,复印件共2页; 附件12:《医学统计学》,陆守曾主编,中国统计出版社,2002年1月第1版第1次印刷,第61、62、327页及版权页,复印件共4页; 附件13:本专利的授权公告文本,共23页。 请求人认为: (1)根据附件6和11关于专利申请说明书的撰写要求以及附件12的t值计算公式和t界值表可以看出,本专利说明书未对产品的有益效果作出清楚、完整的说明,不符合专利法第26条第3款的规定,具体为:a.说明书第11、14、16、18页描述小鼠分为7组,而实际组数为8组,说明书第20页描述小鼠随机分为5组,而实际组数为8组,因此无法知道小鼠如何分配;b.说明书表1~6的数据组别均为7组,不知道实际应为8组的数据少了哪一组;c.说明书表中多组均数和标准差一样,不可能得到t检验的p值小于0.01的结论;d.根据附件12中t值计算公式和t界值表可推知,表1、表5、表6等多处p值计算有误,根据正确计算结果不能得出重均分子量为1~20万的甘露聚糖肽的疗效更好的结论;e.660只实验小鼠从始至终无一死亡是不可能的;f.怀疑专利权人没有进行过说明书第20~21页的药效学的871例临床实验;g.说明书提到该药品具有毒性小、安全性高的优点,但未公开相关实验数据; (2)附件1已经公开了甘露聚糖肽的分子量为71700,药品国家标准附件7中对甘露聚糖肽的性状进行了说明,附件9、10说明了其为均一性物质,附件3和5中记载了分子量分布指数(系数)的定义,应能确认分子量为71700的甘露聚糖肽以重均分子量进行表征时,必然落入重均分子量1~20万的范围内,因此本专利权利要求1相对于附件1不具备新颖性。即使假定其为选择发明,由于其没有取得预料不到的技术效果,权利要求1相对于附件1、7也不具备创造性; (3)附件7中已经揭示甘露聚糖肽的比旋度为+70(至+80(,因此从属权利要求2相对于附件1、7不具备创造性; (4)本专利权利要求3中的a、b步骤已被附件7公开,c步骤为本领域公知常识,因此权利要求3相对于附件7不具备新颖性。即使其有新颖性,由于附件4公开了一般发酵工艺的过程,因此相对于附件1、7、4,权利要求3也不具备创造性。由于c步骤并非绝对必要,因此权利要求3不符合专利法实施细则第21条第2款的规定; (5)由于权利要求4引入的干燥为常规步骤,权利要求6引入的乙醇提取浓度也是本领域技术人员很容易确定的,附件1中也公开了采用乙醇从发酵液中提取甘露聚糖肽,因此权利要求4、6也不具备创造性。附件8公开了在pH低于6.0时,提取溶剂聚丙烯酸不会和多聚糖发生沉淀,但会和蛋白质形成络合物,因此本领域技术人员容易将该启示和蛋白质核酸在等电点时溶解度最小的公知常识结合起来,选择出权利要求5限定的pH范围,权利要求5也不具备创造性; (6)权利要求7-11要求保护的用途已经被附件1公开,因此相对于附件1不具备新颖性,相对于附件1、7不具备创造性; (7)权利要求12中的特征“药学上可接受的辅助添加成分”为药剂学上的公知常识,在权利要求1不具备新颖性、创造性,权利要求2不具备创造性的情况下,权利要求12不具备新颖性、创造性。 经形式审查合格后,专利复审委员会受理了上述请求,于2006年4月12日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》,并将《专利权无效宣告请求书》及其附件清单所列文件的副本转送给专利权人,要求其在指定的期限内答复,同时成立合议组对本无效请求案进行审理。 专利权人于2006年5月26日作出答复,并提交如下反证1-8: 反证1:“值得商榷的聚合物分子量分布宽度指数表达式”,朱平平等,《高分子通报》,2003年12月,第6期,第80-82页,复印件共3页; 反证2:《药用高分子材料学》,郑俊民主编,中国医药科技出版社,2003年6月第1版第3次印刷,第63-64页、版权页和封面页,复印件共4页; 反证3:甘露聚糖肽原料的GPC检测报告(20030117),共10页; 反证4:《高分子化学》(第二版),余木火主著,中国纺织出版社,2001年8月第2版第6次印刷,第3-6页、版权页和封面页,复印件共6页; 反证5:“枸杞多糖的提取及含量和分子量分布的测定”,袁振林,《广东化工》,2003年第3期,第43-45页,复印件共3页; 反证6:“壳聚糖的降解及其结构表征”,覃彩芹等,《孝感学院学报》,第22卷第6期,2002年12月,第5-9页,复印件共5页; 反证7:2006年5月26日从“新药之星网”(www.newdrugstar.com)网络打印的显示发表时间为2006年5月13日的资料“供应医用聚乳酸及其共聚物”,共3页; 反证8:甘露聚糖肽的“国家食品药品监督管理局国家药品标准(试行) WS1-XG-053-2000-2005”,复印件共2页。 专利权人认为:(1)根据反证1-6中有关聚合物分子的记载,甘露聚糖肽并非分子量为71700的均一性物质,而是不同链长的分子构成的分子量分布很广的混合物,请求人提交的所有附件中的平均分子量为71700的甘露聚糖肽与本专利要求保护的重均分子量1~20万之间的甘露聚糖肽不具备可比性,权利要求1具备专利法第22条第2款规定的新颖性;(2)反证7表明,分子量及其分布系数不同,药品的产品质量也不同,甘露聚糖肽是一个不均一的混合物,其分子量从几千到上百万,本专利正是从中筛选出重均分子量1~20万的甘露聚糖肽作为药物使用,并且实验证明疗效更好(见本专利说明书表1~6),这与2005年颁布的反证8相一致,因此,权利要求1的技术方案具备创造性;(3)在权利要求1具备新颖性、创造性的前提下,其从属权利要求也具备新颖性和创造性;(4)本专利说明书所反映的实验总体趋势明确,由于打印失误和疏忽造成的缺陷并不影响本领域技术人员对本发明的理解和实施,本专利符合专利法第26条第3款的规定。 专利权人于2006年7月20日再次提交了意见陈述书和如下反证9——修改后的权利要求书: “1、一种甘露聚糖肽组合物,其特征是:它是来自于α-溶血性链球菌(Streptococcus hemolyticus-α-Hemolysis)的发酵产物,主要由甘露聚糖肽组成,重均分子量为1~20万,分子量分布系数在4.0以下,比旋光度为+60°至+90°。 2、权利要求1所述的甘露聚糖肽组合物的制备方法,包含下列步骤: a、以α-溶血性链球菌(Streptococcus hemolyticus-α-hemolysis)为生产菌进行发酵; b、从发酵液提取甘露聚糖肽; c、进一步分离得到重均分子量为1~20万,分子量分布系数在4.0以下的甘露聚糖肽。 3、根据权利要求3所述的甘露聚糖肽组合物的制备方法,还包含: d、干燥。 4、根据权利要求3所述的甘露聚糖肽组合物的制备方法,步骤b中,PH值保持为1.5至6.0。 5、根据权利要求3所述的甘露聚糖肽组合物的制备方法,步骤b中,提取溶剂为60%~99.9%的乙醇。 6、权利要求1或2所述的甘露聚糖肽组合物在制备免疫增强药物中的用途。 7、根据权利要求7所述的甘露聚糖肽组合物的用途,其特征是:所述的免疫增强药物是肿瘤辅助治疗药物。 8、根据权利要求7所述的甘露聚糖肽组合物的用途,其特征是:所述的免疫增强药物是治疗反复呼吸道感染的药物。 9、根据权利要求7所述的甘露聚糖肽组合物的用途,其特征是:所述的免疫增强药物是治疗白细胞减少症的药物。 10、根据权利要求7所述的甘露聚糖肽组合物的用途,其特征是:所述的免疫增强药物是治疗再生障碍性贫血的药物。 11、一种药物组合物,其特征是:由有效量的权利要求1、2或3所述的甘露聚糖肽组合物与药学上可接受的辅助添加成分混合而成。” 专利权人认为请求人提供的所有附件仅指出甘露聚糖肽的分子量数值为71700,并未指出是何种分子量,而通常平均分子量可以表示为数均分子量、重均分子量、粘均分子量、Z均分子量四种,它们的统计意义不同,数值相差大,而本专利的甘露聚糖肽肯定是混合物,不能推知请求人附件公开的“分子量71700”落入本专利权利要求1要求保护的重均分子量1~20万的范围,现有技术也没有公开分子量分布系数在4.0以下这一特征。本专利修改后的权利要求所要求保护的技术方案与申请日前公开的甘露聚糖肽相比,组分更均一,性质更稳定,疗效更强,具备新颖性和创造性,说明书也已对本发明作出了清楚、完整的说明。 2006年7月27日,本案合议组将专利权人于2006年5月26日提交的意见陈述书和反证1-8的副本、以及于2006年7月20日提交的意见陈述书以及反证9的副本转送交给请求人。 专利局于2006年12月12日收到中止程序请求人刘波对本专利权提交的中止程序请求书,经审查,专利局启动中止程序,中止期限自2006年12月12日起至2007年12月12日。 专利权人于2008年2月15日提交了意见陈述书和如下反证10-18: 反证10:“一种新的生物反应修饰物多抗甲素”,胡其乐等,《中国抗生素杂志》,第16卷第2期,151-156页,复印件共6页; 反证11:“多抗甲素的研究”,多抗甲素研究协作组,1984年7月,封面和目录页、第65-67页,复印件共5页; 反证12:《四川省药品标准》,一九九二年版,四川省卫生厅,封面页、第120-121页,复印件共3页; 反证13:“探讨不同碳源对虫草多糖液态发酵之影响”,吴国暐等,《第七届生化工程研讨会论文集》,复印件共6页; 反证14:“不同培养方式下兽疫链球菌发酵生产透明质酸的研究”,高海军等,《应用与环境生物学报》,1999年,第5卷第6期,复印件共3页; 反证15:“甘露聚糖肽分子量及分子量分布检测试验”,长沙市博亚医药科技开发有限公司,2002年6月,复印件共4页; 反证16:“甘露聚糖肽改进工艺前后产品比较试验”,长沙市博亚医药科技开发有限公司,2002年11月,复印件共7页; 反证17-a:《中华人民共和国药典》(二部),一九八五年版,中华人民共和国卫生部药典委员会编,化学工业出版社,人民卫生出版社,封面页及第64-65页,复印件共3页; 反证17-b:《中华人民共和国药典》(二部),一九九五年版,中华人民共和国卫生部药典委员会编,化学工业出版社,广东科技出版社,封面页及第106-107页,复印件共3页; 反证18:《新药(西药)临床前研究指导原则汇编》(药学 药理学 毒理学),成都中医学院科研处,1994年5月,封面页及第5-6页,复印件共3页。 专利权人认为:反证10为请求人提供的附件1和附件2所引用的原文,其记载甘露聚糖肽分子量为71700,并指出其内容出处为“1984年内部资料”,即反证11。也就是说,反证11实验报告中记载的粘均分子量71700即为请求人提供的证据中“甘露聚糖肽(多抗甲素)分子量为71700”这一表述的原始实验结果的最初记载,而反证11的实验存在多处缺陷:(1)绘制标准曲线的标准品只有3个,导致标准曲线的可信度大大降低;(2)实验标准样品信息严重不全,没有明确其是何种分子量(使用粘度计测量,要求标准品分子量也应为粘均分子量),也没有记载对照品的原料来源、精制方法、理化常数、照片或复印件以及参考文献等;(3)待测样品测得数值为71700或302000,而使用的三个标准样品的分子量最大为7万,即测出值已经远超出标准曲线的置信区间;(4)测试的样品溶液,经过了60℃的高温处理,并且还有明显混浊现象,影响了测试结果准确性。从上述因素可以得知此次实验存在重大缺陷,测得的K、(值不准确,结论不可信,检测人员在反证11的报告里面也承认这一点,因此该次测试没有真正测得甘露聚糖肽的粘均分子量。因此请求人提供的证据显示的分子量信息(都是辗转引用了反证11)由于来源出处的不准确不具有证明力。反证12和请求人提供的附件7均未对其分子量作记载即因为直到制订并公布该国家标准的时候(即2000年),甘露聚糖肽产品的平均分子量的分布范围太大并难以描述,不具备作为质量标准的条件而未列入标准,这进一步证实了专利权人的观点。反证15显示本专利申请日前生产的多批产品和市售产品的平均分子量在1-100万之间,分布系数在4以上,发生过不良反应。本专利正是在此基础上,突破技术难题,得到比之前产品安全性更高、疗效更好的产品,而在本专利授权后,国家食品药品监督管理局于2005年7月11日所颁布的新国家药品标准[WSI-XG-053-2000-2005]中才对甘露聚糖肽作出了重均分子量40000到90000,分布系数小于3的规定(见反证8),充分证明了本专利作出的贡献。本发明专利正是在现有技术的基础上,突破了本领域存在近20年的技术难题,创造性地研制出重均分子量1~20万,分子量分布系数在4.0以下,比旋光度为+60°至 +90°的甘露聚糖肽,比现有技术的安全性显著提高,具有更好的疗效,本专利的技术方案具有新颖性和创造性。本专利说明书记载了所要保护的甘露聚糖肽的具体制备方法,并对其功效进行了实验,表1至6的数据总体趋势明确表明本专利的方案具有免疫增强作用,因此说明书符合专利法第26条第3款的规定。 2008年2月27日,本案合议组向双方当事人发出口头审理通知书,定于2008年5月15日对本案进行口头审理。同时,本案合议组将专利权人于2008年2月15日提交的意见陈述书和反证10-18转交给请求人,要求其在一个月内进行答复。 请求人于2008年4月10日提交了意见陈述书,请求人认为专利权人有意夸大了反证11的实验偏差可能导致的结果,即使测得值71700有一定的误差,其真实值也应当落入1~20万之间。请求人还重申了之前的书面陈述意见。 合议组于2008年4月28日将请求人于2008年4月10日提交的意见陈述书转交给专利权人,要求其在口头审理中对其进行答复。 2008年4月12日,请求人提交了意见陈述书和如下附件14-17: 附件14:《多抗甲素的研究参考文献资料集》,四川抗菌素工业研究所编,1989年4月,封面页、第25-31页,复印件共8页; 附件15:“国家发明奖申报书”,封面页、第1、6、39-42页,复印件共7页; 附件16:新药(西药)申报资料,成都利华制药厂,1998年3月,复印件共2页; 附件17:成都利华制药厂甘露聚糖肽宣传资料,复印件共3页。 请求人认为:专利权人提供的有关甘露聚糖肽分子量及分子量分布测定的数据、安全性实验数据均属于申请日后补交的实验数据,不应考虑;附件14-17这一系列证据可以证明只要遵从该药发明之初的制备方法获得的(-甘露聚糖肽,其平均分子量就为7万左右,专利权人自己申报新药的资料使用的平均分子量也是7万左右。请求人重申了本专利不符合有关专利法第22条第2、3款、第26条第3款的规定的意见,并认为正因说明书在证明重均分子量1~20万甘露聚糖肽在药效上优于重均分子量20万以上的甘露聚糖肽方面公开不充分,因此其权利要求书也得不到说明书支持,不符合专利法第26条第4款的规定。请求人还指出由于新修改的权利要求6将权利要求2所要求保护的制备方法也纳入其保护范围,修改超范围,不符合专利法第33条的规定。同理,新修改的权利要求7-11也不符合专利法第33条的规定。 2008年5月12日四川发生大地震,根据复审委员会的紧急通知,原定于2008年5月15日对本案进行的口头审理取消。 2008年5月19日,本案合议组向双方当事人发出口头审理通知书,定于2008年7月3日对本专利权的无效宣告请求进行口头审理,并将请求人于2008年4月12日提交的意见陈述书和附件14-17转交给专利权人。 2008年7月3日口头审理如期进行。双方当事人的代理人出席了口头审理,合议组逐一调查了无效宣告请求的理由和证据,双方当事人充分陈述了意见。庭审过程中,专利权人放弃反证9,当庭重新提交了如下的新修改的权利要求书: “1、一种甘露聚糖肽组合物,其特征是:它是来自于(-溶血性链球菌(Streptococcus hemolyticus-α-Hemolysis)的发酵产物,主要由甘露聚糖肽组成,重均分子量为1~20万,分子量分布系数在4.0以下,比旋光度为 +60°至 +90°。 2、权利要求1所述的甘露聚糖肽组合物的制备方法,包含下列步骤: a、以(-溶血性链球菌(Streptococcus hemolyticus-α-hemolysis)为生产菌进行发酵; b、从发酵液提取甘露聚糖肽; c、进一步分离得到重均分子量为1~20万,分子量分布系数在4.0以下的甘露聚糖肽。 3、根据权利要求2所述的甘露聚糖肽组合物的制备方法,还包含: d、干燥。 4、根据权利要求2所述的甘露聚糖肽组合物的制备方法,步骤b中,pH值保持为1.5至6.0。 5、根据权利要求2所述的甘露聚糖肽组合物的制备方法,步骤b中,提取溶剂为60%~99.9%的乙醇。 6、权利要求1所述的甘露聚糖肽组合物在制备免疫增强药物中的用途。 7、根据权利要求6所述的甘露聚糖肽组合物的用途,其特征是:所述的免疫增强药物是肿瘤辅助治疗药物。 8、根据权利要求6所述的甘露聚糖肽组合物的用途,其特征是:所述的免疫增强药物是治疗反复呼吸道感染的药物。 9、根据权利要求6所述的甘露聚糖肽组合物的用途,其特征是:所述的免疫增强药物是治疗白细胞减少症的药物。 10、根据权利要求6所述的甘露聚糖肽组合物的用途,其特征是:所述的免疫增强药物是治疗再生障碍性贫血的药物。 11、一种药物组合物,其特征是:由有效量的权利要求1所述的甘露聚糖肽组合物与药学上可接受的辅助添加成分混合而成。” 合议组将该权利要求书文本当庭转交给请求人。 请求人当庭新提交了下述附件: 附件18:中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所2008年4月3日出具的“证明”,复印件共1页; 附件19:企业信息登记表等,复印件共3页。 合议组当庭将附件18-19转交给专利权人。 口头审理中确认的事实如下:(1)请求人对专利权人当庭新提交的修改后的权利要求书的提交时机和修改方式没有异议。合议组当庭宣布,专利权人在口头审理当庭提交的经修改的权利要求书相对于授权公告的权利要求书而言属于权利要求和技术方案的删除,符合专利法实施细则第68条和《审查指南》第四部分第三章第4.6节的规定,本案的审查针对该修改的权利要求书进行。(2)请求人放弃本专利不符合专利法第33条和专利法实施细则第21条第2款的无效宣告理由,并放弃附件2。请求人对专利权人于2008年新提交的反证10-18的举证时机没有异议。(3)专利权人放弃反证7,并认为请求人提交的附件14-19超过了举证期限,不应接受。(4)请求人当庭出示了附件1、3-19的原件。专利权人认为附件1、4、5、7、8、9、10仅盖有“四川大学图书馆”红章,没有出证人证明,也没有经过公证手续,对这些证据的真实性有异议;附件14-17没有经过公证,对其真实性、公开性有异议;附件7没有复印出版信息,无法获知公开时间,对附件7是否在本专利申请日前公开有异议。(5)专利权人当庭出示了反证1-6、10-14、17、18的原件,反证15、16的公证书原件。请求人对专利权人提交的反证15、16的公证书的真实性以及所公证的资料的形式真实性无异议,但对反证3、15、16中实验数据的真实性有异议,对反证8的真实性和公开性有异议,对反证1、2、5、13的公开日期是否在本专利申请日之前有异议,对于其他证据的真实性、合法性、公开性、关联性无异议。(6)请求人确认其无效宣告的理由如下:本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定,涉及权利要求1-11,具体理由同其《无效宣告请求书》中所述;权利要求1不符合专利法第26条第4款的规定,具体理由同本专利不符合专利法第26条第3款的规定的理由; 权利要求1相对于附件14不具备新颖性,相对于附件7和1的结合不具备创造性(附件7为最接近现有技术);权利要求2相对于附件7不具备新颖性和创造性;权利要求3相对于附件7和附件4的结合不具备创造性(附件7为最接近现有技术);权利要求4相对于附件7和附件8的结合不具备创造性(附件7为最接近现有技术);权利要求5相对于附件1和附件7的结合不具备创造性(附件1为最接近现有技术);权利要求6-10相对于附件1不具备新颖性、创造性;权利要求11相对于附件1不具备新颖性,相对于附件7和附件1的结合不具备创造性(附件1为最接近现有技术);放弃除此之外的无效宣告理由和证据结合方式。(7)对请求人提出的权利要求1不符合专利法第26条第4款和权利要求1相对于附件14不具备新颖性的无效宣告理由,专利权人认为其超过了法定期限,不应接受。 经过上述审查程序,合议组认为本案事实已经清楚,可以依法作出审查决定。 二.决定的理由 1.审查文本 专利权人在口头审理中声明放弃于2006年7月6日提交的权利要求书,当庭提交了新修改的权利要求书(共11项)。新修改的权利要求书删除了授权公告文本中的权利要求1及其后权利要求中引用该原权利要求1的技术方案,并对权利要求的序号作了适应性修改。该修改符合专利法实施细则第68条和《审查指南》第四部分第三章4.6节关于无效宣告程序中专利文件修改的规定,请求人对此亦无异议,合议组对该权利要求书予以接受,作为本案的审查基础。 2.关于证据 《审查指南》(2006版)第505页“过渡办法”中规定,对于在2006年7月1日之前提出的无效宣告请求,对其自无效宣告请求之日起一个月后提出的新理由、新证据的审查适用2001年10月18日公布的审查指南第四部分第三章第3.1节的规定。本案中请求人于2006年1月25日向专利复审委员会提出无效宣告请求,符合上述规定的适用条件。 2001年10月18日公布的《审查指南》(以下称2001版《审查指南》)第四部分第三章第3.1节规定:对请求人在提出无效宣告请求之日起一个月后提出的需要新的证据支持的新的无效宣告理由和提交的用于证明在提出无效宣告请求之日起一个月内未举证主张的具体事实的新证据,合议组不予考虑。本案中请求人提交的附件14用来证明四川抗菌素工业研究所1989年的研究报告即已载明多抗甲素的重均分子量分布在7万左右,以说明本专利权利要求1不具备新颖性,附件18用于证明附件14的来源;附件15是用来证明四川抗菌素工业研究所1990年的国家发明奖申报书中即已载明多抗甲素的平均分子量在7万左右;附件16用来证明成都利华制药厂1998年新药申报资料记载的甘露聚糖肽平均分子量为7万左右,附件17用来证明专利权人的产品宣传资料中记载的甘露聚糖肽分子量为71700,附件19用于证明附件16的成都利华制药厂就是专利权人。合议组经审查认定,附件14-19的提交日期超出了自无效宣告请求之日起一个月的举证期限,虽然这些证据的最终指向都与甘露聚糖肽的分子量相关,但这些证据本身所要证明的具体事实都未在自无效宣告请求之日起一个月内具体主张过,根据《审查指南》的规定,合议组对其不予考虑。 请求人在口头审理中放弃附件2,合议组对其不予考虑。 专利权人对于附件3、6、11、12的真实性没有异议,合议组对其真实性予以认可。专利权人认为附件1、4、5、7、8、9、10仅盖有“四川大学图书馆”红章,没有出证人证明,也没有经过公证手续,对这些证据的真实性有异议。合议组认为,图书馆对于馆藏出版物复印件的真实性进行证明通常情况下都仅盖有图书馆印章,这种作法为行业惯例,在请求人所交附件已盖有“四川大学图书馆”印章的情况下,专利权人如对其真实性有异议应负有举证责任,在专利权人没有提交相应反证证明附件1、4、5、7、8、9、10不真实的情况下,合议组对其真实性予以认可。 附件1、3、4、6、8、9、11、12的公开时间在本专利申请日前,对此专利权人没有异议。附件5、10的公开时间在本专利申请日之后,尽管请求人认为其仅用来证明现有技术的一些常识和概念,但是由于其公开日在后,不能证明请求人所述的现有技术常识和概念在本专利申请日前即已存在,因此合议组对附件5、10不予考虑。请求人提交的附件7是一份国家药品标准,药品标准通常以汇编发行的方式向公众公开,附件7既没有记载汇编发行日期,也无出版印刷日期,无法确定其公开时间,专利权人对其公开性亦有异议,因此附件7也不能作为支持请求人主张的现有技术证据使用。[药品标准作为证据使用的条件。] 综上所述,请求人提交的附件1、3、4、6、8、9、11、12可以作为支持请求人无效宣告理由的证据使用,合议组对附件2、5、7、10、14-19不予考虑。 3. 无效宣告请求的理由和范围 本无效宣告请求案中,请求人在口头审理中确认的无效宣告理由为: 本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定,具体理由如案由部分所述,涉及权利要求1-11;权利要求1不符合专利法第26条第4款的规定,具体理由如案由部分所述; 权利要求1相对于附件14不具备新颖性,相对于附件7和1的结合不具备创造性;权利要求2相对于附件7不具备新颖性,相对于附件7不具备创造性;权利要求3相对于附件7和附件4的结合不具备创造性;权利要求4相对于附件7和附件8的结合不具备创造性;权利要求5相对于附件1和附件7的结合不具备创造性;权利要求6-10相对于附件1不具备新颖性、创造性;权利要求11相对于附件1不具备新颖性,相对于附件7和附件1的结合不具备创造性。请求人放弃除此之外的其他无效宣告理由和证据结合方式。 虽然专利权人认为权利要求1不符合专利法第26条第4款规定的理由属于新增加的理由,不应接受,但是合议组认为该理由所依据的事实与请求人在无效宣告请求日时提出的说明书不符合专利法第26条第3款规定的理由所依据的事实相同,均为“说明书未证明重均分子量1~20万甘露聚糖肽在药效上优于重均分子量20万以上的甘露聚糖肽”,根据2001版《审查指南》第四部分第三章第3.1节的规定,合议组对该理由予以考虑。[] 4.关于专利法第26条第3、4款 专利法第26条第3款规定:说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明,以所属技术领域的技术人员能够实现为准。 专利法第26条第4款规定:权利要求书应当以说明书为依据,说明要求专利保护的范围。 说明书对发明所作说明的清楚、完整的程度,如果已经达到所属技术领域的技术人员能够实现的程度,即所属技术领域的技术人员按照说明书记载的内容,就能够实现该发明的技术方案,解决其技术问题,并且产生预期的技术效果,则说明书符合专利法第26条第3款的规定。 针对请求人提出的本专利说明书未对产品的有益效果作出清楚、完整的说明,从而不符合专利法第26条第3款的规定的无效宣告理由,合议组认为: 本专利涉及的技术方案是将α-溶血性链球菌发酵产物中提取的甘露聚糖肽半成品提纯得到的重均分子量为1~20万的甘露聚糖肽组合物及其在制备免疫增强药物中的用途。本专利要达到的技术效果是所得重均分子量为1~20万的甘露聚糖肽产品,相比原有的重均分子量为1至100万的甘露聚糖肽产品,成分更加清楚,疗效更好,安全性更高,分子截留方法简单,成本低。 本专利说明书第2页记载了本专利甘露聚糖肽的制备方法,说明书第3-4页记载了本发明的具体实施方式,本专利说明书第8-21页记载了本发明产品的药效学实验,通过比较和空白实验,根据表1至表6的实验数据,本领域技术人员可以看出本专利产品能够抑制环磷酰胺引起的白细胞减少和降低谷丙转氨酶,使骨髓有核细胞增加,促进脾细胞中TH细胞分泌IL-2,具有促进淋巴细胞增殖、促进血清溶血素生成和增强巨噬细胞吞噬功能的作用,并且与空白对照组及原大重均分子量甘露聚糖肽(重均分子量20万以上)相比,药效活性要更高。 综上所述,对于本专利要求保护的甘露聚糖肽组合物而言,说明书记载了其制备方法,对其药学功效进行了实验,而且从实验数据来看其确具有免疫增强作用,且药效活性优于重均分子量20万以上的甘露聚糖肽,因此,说明书对发明的有益效果已经作了清楚和完整的说明,所以说明书记载的内容已经达到了本领域技术人员可以实施其技术方案,解决其技术问题,并且产生预期的技术效果的程度。 至于请求人主张本专利不符合专利法第26条第3款的具体理由,即:a.说明书第11、14、16、18页描述小鼠分为7组,而实际组数为8组,说明书第20页描述小鼠随机分为5组,而实际组数为8组,因此无法知道小鼠如何分配;b.说明书表1~6的数据组别均为7组,不知道实际应为8组的数据少了哪一组;c.说明书表2中第五组和第七组的均数和标准差一样、表5第六组和第七组的均数和标准差一样,这种情况不可能出现,也不可能得到t检验的p值小于0.01的结论;d.根据附件12中t值计算公式和t界值表可推知,表1、表5、表6等多处p值计算有误,根据正确计算结果不能得出重均分子量为1~20万的甘露聚糖肽的疗效更好的结论;e.660只实验小鼠从始至终无一死亡是不可能的;f.怀疑专利权人没有进行过说明书第20~21页的药效学的871例临床实验;g.说明书提到该药品具有毒性小、安全性高的优点,但未公开相关实验数据。因此本专利说明书未对产品的有益效果作出清楚、完整的说明,不符合专利法第26条第3款的规定。 (1)对于请求人的理由a、b,合议组认为,本专利说明书第9、12、14、16页描述小鼠分为7组,而实际组数为8组,说明书第18页描述小鼠随机分为5组,而实际组数为8组,说明书表1~6的数据组别均为7组,与实际8组的实验不能准确对应。但是,根据说明书“药效学试验”部分的实验方法和实验结果,应能认定每一部分的药效学实验的小鼠分组应为八组或七组,由于“实验方法”部分的分组描述将重均分子量11-15万和16-20万的甘露聚糖肽都定义为“第六组”,因此本领域技术人员对于实验结果部分表1~6中的第六组可产生两种理解方式:①第六组数据针对的产品为重均分子量11-15万和16-20万的甘露聚糖肽,②第六组数据针对的产品为重均分子量11-15万和16-20万的甘露聚糖肽中之一,而漏掉了另一组产品的数据。无论事实为以上哪种情况,均不会影响本领域技术人员根据说明书记载的内容对本专利产品和原大重均分子量产品的药效活性进行分析判断,因此,这些撰写上的瑕疵尚未达到影响本领域技术人员判断本专利产品能够达到预期效果的程度。 (2)对于请求人的理由c、d,虽然说明书中实验数据t检验的p值计算的确存在请求人所述的部分数据有误的问题,但是根据表1~6的活性数据结果,经第3~6组(本专利产品)的数据和第2组(空白对照组)数据的比较,能够认定本专利产品(1~20万重均分子量)的药效活性,经第3~6组的数据和第7组(原大重均分子量产品)数据的比较,能够清楚地比较判断出本专利产品(1~20万重均分子量)的药效活性优于原大重均分子量的甘露聚糖肽。t检验的p值体现的是差异的显著性,其部分数值的不准确,不足以从整体上否认两种产品的活性差异。因此,合议组认为两组样本的均数和标准差不可能完全一致的论断缺乏事实和理论依据 (3)对于请求人提到的e、f,由于其没有提供有说服力的证据支持其观点,合议组不予支持。并且,即使不考虑说明书第20-21页记载的临床实验,在前面所述的动物实验数据已经证明本专利产品的有益技术效果的情况下,也不能得出说明书不符合专利法第26条第3款的结论。 (4)对于请求人提出的理由g,合议组认为在本专利说明书已经证明了其产品的药效活性优于传统产品的情况下,即使说明书未能充分证明本专利产品的另一方面的性能(毒性)比传统产品更优,这也不能作为充分支持本专利说明书对于本专利产品及其制备方法和药物用途所作说明不符合专利法第26条第3款规定结论的理由。 请求人提供的附件1、3、4、6、8、9、11、12或者是介绍甘露聚糖肽的现有技术,或者是对于某些公知常识概念的说明,或者是有关专利审查的书籍,但均不能证明本专利产品的药效活性并不优于重均分子量20万以上的产品,也不能证明本专利说明书撰写上的瑕疵和某些数值的计算错误,能够实质影响本领域技术人员根据说明书记载的内容制备得到所述的甘露聚糖肽产品并预期其具有所述的作用。 综上所述,请求人主张本专利不符合专利法第26条第3款的理由不成立。 权利要求1要求保护一种重均分子量为1~20万的甘露聚糖肽组合物,由于请求人认为本专利权利要求1不符合专利法第26条第4款的理由与其说明书不符合专利法第26条第3款的理由相同,因此基于同样的论述,请求人主张本专利不符合专利法第26条第4款的理由不成立。 5.关于专利法第22条第2款 专利法第22条第2款规定:新颖性,是指在申请日以前没有同样的发明或者实用新型在国内外出版物上公开发表过、在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知,也没有同样的发明或者实用新型由他人向国务院专利行政部门提出过申请并且记载在申请日以后公布的专利申请文件中。 如果权利要求中的物理化学参数特征隐含了要求保护的产品具有区别于对比文件产品的结构和/或组成,或者说用物理化学参数表征的化学产品权利要求如果能够依据所记载的参数对由该参数表征的产品与对比文件公开的产品进行比较从而能够确定其区别时,该权利要求具有新颖性。 如前所述,合议组对附件14不予接受,附件7因不能确定公开时间从而不能作为现有技术用于评价本专利新颖性、创造性的证据,因此对于权利要求1相对于附件14不具备新颖性、权利要求2相对于附件7不具备新颖性的无效宣告理由,由于请求人主张权利要求1和2不具有新颖性所依据的附件7和附件14不能接受或不能用作现有技术证据,故合议组对其主张不予支持。 以下仅针对权利要求6-11相对于附件1不具备新颖性的无效宣告理由进行评述。 本专利权利要求6要求保护权利要求1所述的甘露聚糖肽组合物在制备免疫增强药物中的用途。其包含的技术特征为权利要求1所述的组合物的特征和其在制备免疫增强药物中的用途,其中权利要求1所述的组合物为一种甘露聚糖肽组合物,它是来自于(-溶血性链球菌(Streptococcus hemolyticus-α-Hemolysis)的发酵产物,主要由甘露聚糖肽组成,重均分子量为1~20万,分子量分布系数在4.0以下,比旋光度为 +60°至 +90°。 附件1公开了一种多抗甲素(参见附件1第525-526页),并记载了多抗甲素是由正常人咽喉部分离的甲型溶血性链球菌33#株的深层培养液中经乙醇提取得到的一种α-甘露聚糖肽,分子量为71700,为白色晶状粉末,化学性质稳定,实验表明其对人和动物的淋巴细胞有直接激活效应,能促进胸腺淋巴细胞分化和增殖,促进机体的抗肿瘤免疫功能,能激活吞噬细胞,使白细胞生成增加,促进补体生成,促进白细胞介素-1的生成,能提高骨髓造血功能,毒理实验未发现其有明显毒性,多抗甲素可为免疫增强药,可用于免疫功能低下、反复呼吸道感染、白细胞减少症和再生障碍性贫血及肿瘤治疗的佐剂,也可用于宫颈糜烂、粘膜溃疡等病症。现已有其注射液、口服液和片剂上市。 权利要求6要求保护的技术方案和对比文件1公开的内容的区别在于,权利要求6明确限定了甘露聚糖肽组合物的重均分子量为1~20万,分子量分布系数在4.0以下,比旋光度为 +60°至 +90°。 《审查指南》在第二部分第十章第3.1节关于“化学产品的确认”中规定,对于高分子化合物,除了应当对其重复单元的名称、结构式或者分子式按照对上述化合物的相同要求进行记载之外,还应当对其分子量及分子量分布、重复单元排列状态(如均聚、共聚、嵌段、接枝等)等要素作适当的说明;如果这些结构要素未能完全确认该高分子化合物,则还应当记载其结晶度、密度、二次转变点等性能参数。由该规定可知,分子量和分子量分布系数是高分子聚合物领域常用的、特征性的重要表征参数。 《审查指南》第二部分第三章第3.2.5节规定:对于包含性能、参数特征的产品权利要求,应当考虑权利要求中的性能、参数特征是否隐含了要求保护的产品具有某种特定结构和/或组成。如果该性能、参数隐含了要求保护的产品具有区别于对比文件产品的结构和/或组成,则该权利要求具备新颖性。如上所述,高分子聚合物的分子量和分子量分布系数是其产品的参数特征,该参数特征表征了高分组聚合物的分子结构和聚合物组成,即不同分子量大小的聚合物分子其重复单元的数目不同,为不同的分子结构;不同分子量分布系数的聚合物产品中各不同分子量大小的聚合物分子的组成比例不同。因此,分子量和分布系数隐含了产品具有某种特定结构和/或组成。 由于甘露聚糖肽是一类生物大分子聚合物,其具有分子大小不均一的特点,故生物大分子聚合物分子量及分子量分布系数是控制该类产品的关键指标。本领域技术人员知道,如果其分子量分布情况不同(例如分子量均一性很高的产品与分子量分布极为分散的产品之间),则其结构、组成以及物理、化学性能也会有差异和不同,应为不同的产品。由于分子量分布系数(分布指数)的概念为重均分子量与数均分子量的比值,且对于分子量不均一的聚合物来说数均分子量<粘均分子量<重均分子量(参见附件3第5页),因此如果分子量分布系数很大的产品,其粘均分子量、数均分子量和重均分子量很可能相差很大。虽然附件1公开了α-甘露聚糖肽产品的分子量为71700,但是没有明确其是何种分子量,也没有说明其分子量分布系数;没有证据证明该分子量为重均分子量,即使如请求人所述其为粘均分子量,也不能确定其重均分子量。因此,在权利要求6明确限定了甘露聚糖肽组合物的重均分子量为1~20万,分子量分布系数在4.0以下而附件1没有公开上述特征的情况下,由于这两个参数特征表征了高分组聚合物的特定分子结构和聚合物组成,因此权利要求6相对于附件1具备新颖性。 请求人用附件6意图说明如用特征参数表征化合物,所用参数应该是本领域中常用的、特征性的。如前所述,分子量和分子量分布系数恰恰是高分子聚合物领域常用的、特征性的表征参数,《审查指南》第二部分第十章3.1节对此的说明是明确的。 《审查指南》第二部分第十章第5.3节规定,对于用物理化学参数表征的化学产品权利要求,如果无法依据所记载的参数对由该参数表征的产品与对比文件公开的产品进行比较,从而不能确定采用该参数表征的产品与对比文件产品的区别,则推定用该参数表征的产品权利要求不具备专利法第二十二条第二款所述的新颖性。根据上述规定,如果权利要求中的性能、参数特征隐含了要求保护的产品具有区别于对比文件产品的结构和/或组成,或者说用物理化学参数表征的化学产品权利要求如果能够依据所记载的参数对由该参数表征的产品与对比文件公开的产品进行比较从而能够确定其区别时,该权利要求具有新颖性。本案中,由于分子量和分子量分布系数恰恰是高分子聚合物领域常用的、特征性的表征参数,本专利以重均分子量和分子量分布系数表征甘露聚糖肽组合物后,显然可以依据上述参数对由该参数表征的产品与对比文件公开的产品进行比较,从而能够确定采用上述参数表征的产品与附件1产品的区别,因此,并不能推定权利要求6所述的产品不具有新颖性。 由于权利要求6所述的产品相对于附件1具有新颖性,故要求保护所述产品的用途权利要求6相对于对比文件1必然具备新颖性,符合专利法第22条第2款的规定。 从属权利要求7-11均为权利要求6的从属权利要求,在其所引用的独立权利要求6相对于对比文件1具备新颖性的情况下,权利要求7-11相对于对比文件1也具备新颖性。 权利要求11要求保护含有权利要求1、2或3所述甘露聚糖肽的药物组合物,因此基于上述同样的理由,权利要求11要求保护的技术方案与附件1相比也至少存在重均分子量和分子量分布系数的区别,因此权利要求11相对于附件1也具备新颖性,符合专利法第22条第2款的规定。 6.关于专利法第22条第3款 专利法第22条第3款规定的创造性,是指同申请日以前已有的技术相比,该发明有突出的实质性特点和显著的进步。 如果现有技术中没有给出将权利要求要求保护的技术方案与最接近的现有技术间的区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示,则该技术方案具备突出的实质性特点;如果该所要保护的技术方案具有有益的技术效果,则其也具备显著的进步。 如前所述,附件7不能作为评价本专利新颖性、创造性的现有技术证据,因此对于权利要求1相对于附件7和1的结合不具备创造性、权利要求2相对于附件7不具备创造性、权利要求3相对于附件7和附件4的结合不具备创造性、权利要求4相对于附件7和附件8的结合不具备创造性、权利要求5相对于附件1和附件7的结合不具备创造性、权利要求11相对于附件7和附件1的结合不具备创造性的无效宣告理由,由于请求人主张权利要求1-5、11不具有创造性所依据的附件7和附件14不能接受或不能用作现有技术证据,故合议组对其主张不予支持。 以下仅对权利要求6-10相对于附件1不具备创造性的无效宣告理由进行评述。 如前所述,权利要求6相对于附件1公开的技术方案,至少存在下述区别技术特征:重均分子量为1~20万、分子量分布系数在4.0以下。本领域技术人员从附件1代表的现有技术中无法得到将上述区别技术特征引入附件1公开的技术方案从而获得权利要求6中所述产品的技术启示,故权利要求6中所述产品相对于附件1中公开的产品对于本领域技术人员而言并非显而易见,具备突出的实质性特点。如前文“关于专利法第26条第3、4款”一节所述,本专利说明书证明了权利要求6中所述产品具有免疫增强作用,因此权利要求6中所述产品具有有益的技术效果,具备显著的进步。故权利要求6所述产品相对于附件1具备创造性。在此基础上,权利要求6要求保护的该产品在制备免疫增强药物中的用途这一技术方案相对于附件1也具备突出的实质性特点和显著的进步,具备创造性。 从属权利要求7-10在权利要求6的基础上对所述免疫增强药物分别进行了限定,在独立权利要求6具备创造性的基础上,从属权利要求7-10相对于附件1也具备专利法第22条第3款规定的创造性。 基于以上事实和理由,本案合议组作出如下审查决定。 三.决定 在专利权人于2008年7月3日提交的修改后的权利要求1-11的基础上维持第03117579.1号发明专利权有效。 当事人对本决定不服的,可以根据专利法第46条第2款的规定,自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款规定,一方当事人起诉后,另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。

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