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晶状取代的苯并[b]噻吩盐酸盐,含有它的药物制剂及其用途

专利无效决定书: 

发明创造名称  晶状取代的苯并[b]噻吩盐酸盐,含有它的药物制剂及其用途 外观设计名称  
决定号  WX11858 决定日  2008-07-03 00:00:00.0
委内编号   优先权日  
申请(专利)号  95118449.0 申请日  1995-09-18 00:00:00.0
复审请求人   无效请求人  江苏恒瑞医药股份有限公司
授权公告日  2001-07-11 00:00:00.0 审定公告日  
专利权人  伊莱利利公司 主审员  侯曜
合议组组长  李越 参审员  刘亚
国际分类号  C07D409/10,A61K31/445 外观设计分类号  
法律依据  专利法第22条第2款、第3款
决定要点  如果要求保护的发明与现有技术公开的发明相比存在区别技术特征,导致该发明的技术方案与现有技术公开的技术方案存在实质不同,则认为该要求保护的发明具有新颖性。 当权利要求所保护的化学产品与已知化学产品接近时,该化学产品必须相对于已知化学产品有预料不到的用途或效果,否则应当认为该权利要求不具有创造性。 
全文  一、案由 本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2001年7月11日公告授予的、名称为“晶状取代的苯并[b]噻吩盐酸盐,含有它的药物制剂及其用途”的第95118449.0号发明专利权(下称本专利),其申请日为1995年9月18日,最早的优先权日为1994年9月19日,专利权人为伊莱利利公司(下称专利权人)。本专利授权公告的权利要求书如下: “1.非溶剂化晶状6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩 盐酸盐,基本上展示出用铜幅射获得的如下X射线衍射图: d-线间隔 I/Io (埃) (X100) 13.3864 71.31 9.3598 33.16 8.4625 2.08 7.3888 7.57 6.9907 5.80 6.6346 51.04 6.1717 29.57 5.9975 5.67 5.9135 9.87 5.6467 38.47 5.4773 10.54 5.2994 4.74 4.8680 4.03 4.7910 5.98 4.6614 57.50 4.5052 5.75 4.3701 9.03 4.2516 69.99 4.2059 57.64 4.1740 65.07 4.0819 12.44 3.9673 22.53 3.9318 100.00 d-线间隔 I/Io (埃) (X100) 3.8775 9.07 3.7096 33.38 3.6561 21.65 3.5576 3.36 3.5037 7.97 3.4522? 18.02 3.4138 4.65 3.2738 10.23 3.1857 8.90 3.1333 6.24 3.0831 9.43 3.0025 12.13 2.9437 4.96 2.8642 7.70 2.7904 11.95 2.7246 3.05 2.6652 3.32 2.5882 7.30 2.权利要求1的晶状6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐,其中存在的6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐的量至少是95重量%。 3.权利要求1的晶状6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐,其中含有少于5重量%的氯苯。 4.权利要求1的晶状6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐,其中含有少于5重量%的铝盐或有机铝杂质。 5.权利要求1的晶状6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐,其中含有少于3重量%的硫醇或硫醚杂质。 6. 权利要求2的晶状6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐,其中含有少于5重量%的氯苯。 7.权利要求2的晶状6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐,其中含有少于5重量%的铝盐或有机铝杂质。 8.权利要求2的晶状6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐,其中含有少于3重量%的硫醇或硫醚杂质。 9.权利要求3的晶状6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐,其中含有少于5重量%的铝盐或有机铝杂质。 10.权利要求3的晶状6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐,其中含有少于3重量%的硫醇或硫醚杂质。 11.权利要求4的晶状6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐,其中含有少于3重量%的硫醇或硫醚杂质。 12.一种药物制剂,其含有权利要求1的晶状化合物和一种或多种药学上可接受的载体,稀释剂或赋形剂。 13.权利要求12的一种药物制剂,其含有权利要求2的晶状化合物和一种或多种药学上可接受的载体,稀释剂或赋形剂。 14.权利要求12的一种药物制剂,其含有权利要求3的晶状化合物和一种或多种药学上可接受的载体,稀释剂或赋形剂。 15.权利要求12的一种药物制剂,其含有权利要求4的晶状化合物和一种或多种药学上可接受的载体,稀释剂或赋形剂。 16.权利要求12的一种药物制剂,其含有权利要求5的晶状化合物和一种或多种药学上可接受的载体,稀释剂或赋形剂。 17.权利要求1的晶状化合物在制备药物中的应用。 18.权利要求17的用途,其中权利要求2的晶状化合物在制备药物中的应用。 19.权利要求17的用途,其中权利要求3的晶状化合物在制备药物中的应用。 20.权利要求17的用途,其中权利要求4的晶状化合物在制备药物中的应用。 21.权利要求17的用途,其中权利要求5的晶状化合物在制备药物中的应用。” 针对上述专利权,江苏恒瑞医药股份有限公司(下称请求人)于2007年7月4日向专利复审委员会提出无效宣告请求,认为本专利权利要求1-11、17-21不符合专利法第22条第2款的规定,权利要求1-21不符合专利法第22条第3款的规定,并同时提交以下证据1-4: 证据1:“"Antiestrogens 2.1 Structure-Activity Studies in a Series of 3-Aroyl-2-arylbenzo[b]thiophene Derivatives Leading to [6-Hyroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b] thien-3-yl][4-[2-piperidinyl]ethoxy]phenyl]methanone Hydrochloride (LY156758), a Remarkably Effective Estrogen Antagonist with Only Minimal Intrinsic Estrogenicity," Charles D.Jones et al., Journal of Medicinal Chemistry, 第27卷,第8期,第1057-1066页,公开日为1984年,复印件10页,及其部分中文译文2页; 证据2:盖有“南京大学配位化学国家重点实验室”红章和骑缝章、落款为南京大学配位化学国家重点实验室苟少华教授课题组,时间为2007年4月10日的实验报告,共4页; 证据3:第4418068号美国专利,公开日为1983年11月29日,复印件24页,及其部分中文译文共2页; 证据4:第1、2、4~6页盖有“南京大学配位化学国家重点实验室”印章的X射线衍射测试报告,复印件6页。 请求人认为: (1)证据1公开了用甲醇水溶液重结晶6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩(下称雷洛昔芬)盐酸盐的THF溶剂化粗品,得到了纯化的雷洛昔芬盐酸盐,本专利说明书第1页第二段也记载了证据1制备的化合物是溶剂化物;而根据本专利说明书第18页第二段所述,经过甲醇水重结晶方法可得到非溶剂化物,从中可以看出制备本专利权利要求1产品的方法与证据1描述的方法相同,本专利中重结晶得到非溶剂化物的方法也已经在证据1中公开,因此,证据1中THF溶剂化物粗品在甲醇/水条件下重结晶得到的产品与本专利权利要求1要求保护的产品相同,本专利要求保护的非溶剂化晶状物属于证据1已经完成的技术方案,权利要求1相对于证据1不具备新颖性;证据2和证据4的实验对象中,样品1-3是重现证据1的方法,将雷洛昔芬盐酸盐的四氢呋喃溶剂化物粗品重结晶得到的雷洛昔芬盐酸盐,样品4-6是按照本专利实施例2公开的方法制得的非溶剂化晶状雷洛昔芬盐酸盐,实验结果证明,根据证据1制得的样品与本专利权利要求1要求保护的产品的X射线衍射数据一致,二者晶型相同,且在已知的结晶条件下,雷洛昔芬盐酸盐不存在多晶型。 (2)权利要求2-11进一步限定权利要求1的非溶剂化晶状物的纯度,证据2的实验结果证明,根据证据1公开的方法制得的产品也具有这些理化特性,因此证据1隐含公开了权利要求2-11的附加技术特征,这些权利要求也不具备新颖性。 (3)权利要求17-21要求保护权利要求1-5的晶状化合物在制备药物中的应用,证据1公开了雷洛昔芬盐酸盐的抗雌激素活性及其医疗用途,因此,当引用的权利要求1-5不具备新颖性时,这些权利要求也不具备新颖性。 (4)即使证据1与权利要求1有所区别,权利要求1相对于证据1也不具备创造性;本领域技术人员公知溶剂化物中含有的大量溶剂对人体有害,因此必然会通过本领域的常规纯化方法对其进行加工,在此基础上得到权利要求1的技术方案是显而易见的,证据2和4的上述实验结论也验证了,只要本领域技术人员通过常规方法对雷洛昔芬盐酸盐的溶剂化物进行重结晶处理,就必然会得到本专利权利要求1要求保护的产品;此外,采用本领域常用的纯化手段以提高化合物或其晶状物的纯度以提高化合物的质量是本领域技术人员的常识,并且证据1隐含公开了权利要求2-11的附加技术特征,因此,权利要求2-11也不具备创造性。 (5)权利要求12-16要求保护含权利要求1-5的非溶剂化晶状物的药物制剂,本领域技术人员根据证据1已经完成的非溶剂化晶状物及其制备和其医药用途等技术方案,结合药物的制剂需要和临床要求得到所述药物制剂是显而易见的,因此权利要求12-16相对于证据1也不具备创造性;此外,证据3公开了雷洛昔芬盐酸盐的药物组合物,含有雷洛昔芬盐酸盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂,因此权利要求12-16相对于证据1和3的结合也不具备创造性。 (6)权利要求17-21要求保护晶状化合物在制备药物中的应用,证据1公开了非溶剂化晶状物,还公开了其抗激素活性及其医药用途,当引用的权利要求1-5不具备创造性时,权利要求17-21也不具备创造性。 经形式审查合格后,专利复审委员会受理了上述无效宣告请求,于2007年8月13日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》,并将请求人的《专利权无效宣告请求书》及其附件的副本转送给专利权人,要求其在指定的期限内答复,同时成立合议组对本无效宣告请求案进行审理。 2007年9月28日,专利权人针对以上《无效宣告请求受理通知书》和《专利权无效宣告请求书》作出答复,并提交以下反证1-3: 反证1: W.D.路克的声明,复印件19页,其中文译文16页; 反证2:GB2097788A,公开日为1982年11月10日,复印件36页,其部分中文译文2页; 反证3:证据1第1065页第2栏最后一段至第1066页第1栏第二段的中文译文1页。 专利权人认为: (1)证据1未公开其最终产品的“晶状”和“非溶剂化”特征,也未公开其具有本专利权利要求1产品的特征X射线衍射谱图,因此,证据1未公开权利要求1的具有特征X射线衍射图的非溶剂化晶状雷洛昔芬盐酸盐;证据1是专利权人的研究实验室的早期初步研究结果,并且在本专利说明书中将其作为现有技术引述并指出,“所述合成雷洛昔芬的方法具有严重缺点,它产生一种被已知致癌物氯苯污染的溶剂化物”,即,证据1中合成的粗品是混合的氯苯/THF溶剂化物,而并非证据1中所标明和请求人理解的“THF溶剂化粗品50”;同时,证据1中也没有记载本专利的重结晶方法,只是简单提到用甲醇/水进行重结晶,而本专利记载了用甲醇/水重结晶方法可以从某种结晶的溶剂化物制备其非溶剂化的结晶形式,并且指出简单地由甲醇/水结晶不足以纯化雷洛昔芬盐酸盐的芳族溶剂化物,反证1的实验结论证明,雷洛昔芬盐酸盐的氯苯溶剂化物不可能通过甲醇/水的重结晶转化为非溶剂化物;此外,制备本专利要求保护的非溶剂化物过程中尽管也可使用氯苯等芳族溶剂,但本专利具体教导了之后必须进行一个额外的用脂族烃溶剂萃取以将其除去的步骤,证据1公开的制备方法中从未提及该萃取步骤;重结晶原料的不同导致了重结晶产物的不同,本专利得到的是雷洛昔芬盐酸盐的非溶剂化物,证据1得到的实际上是雷洛昔芬盐酸盐的氯苯溶剂化物或氯苯/THF溶剂化物。因此,本专利权利要求1的产品与证据1的产品技术内容不同,具备新颖性。 (2)反证1的实验结论证明:熔点可用于区分溶剂化物和非溶剂化物,本专利中雷洛昔芬盐酸盐以晶状非溶剂化物的形式存在,其纯品的熔点为272℃,显著高于芳族溶剂化物(包括氯苯溶剂化物)的熔点254-264℃;反证1的实验2描述了在0.66当量氯苯存在下制备氯苯溶剂化物,并且表明已观察到甚至在低至0.27当量溶剂存在下,氯苯溶剂化物的形成,基于雷洛昔芬盐酸盐具有与取代苯溶剂形成溶剂化物的所述强趋势,当在含氯苯的反应介质中进行制备时,反应产物是氯苯的溶剂化物;反证2是证据3的同族专利,反证2实施例18制备得到的以及实施例20(即证据3的实施例18)中重结晶得到的均为雷洛昔芬盐酸盐的氯苯溶剂化物,而并非本专利要求保护的非溶剂化物,这也证实了上述雷洛昔芬盐酸盐具有夺取氯苯形成溶剂化物的强趋势;上述关于证据2实施例18和20的结论适用于证据1的实验方法,因为其实验步骤中同样使用了大量氯苯。也就是说,由于证据1的实验步骤中同样使用了大量氯苯,证据1只记载了“添加50ml新鲜氯苯,并且在此蒸馏以除去残余的SOCl2,将剩余物溶于……”,并未记载完全除去氯苯,氯苯显然残留在除去SOCl2得到的“剩余物”中。 (3)由于权利要求1相对于证据1具备新颖性,引用权利要求1的权利要求2-11及权利要求1所述产品的用途权利要求17-21也具备新颖性。 (4)重结晶产品的种类同时取决于重结晶条件和用于重结晶的粗品,证据2与反证1的实验结论相反,说明证据2并未真正再现证据1中的粗品制备步骤,而是使用了其它一些未公开的方法制备的雷洛昔芬盐酸盐的THF溶剂化物来进行重结晶实验,从而得到本专利要求保护的非溶剂化物;此外,证据2的实验不能证明在已知结晶条件下,所有种类的雷洛昔芬盐酸盐溶剂化物均会重结晶得到非溶剂化物,因此,证据2中的实验1和2作为无效理由的证据是不适当的或不相关的。 (5)证据1并未意识到现有技术中存在的“溶剂化物中含有相对于化合物本身2:1比例的有机溶剂(二氯甲烷)对人体有害”,正是本专利说明书中教导了现有技术中存在的所述问题,因此,本领域技术人员根据证据1的描述不会有动机去解决并未意识到的问题;此外,即使本领域技术人员能够想到用常规方法对证据1中的雷洛昔芬盐酸盐进行纯化处理,也不能获得本专利权利要求1要求保护的产品,因为证据1的溶剂化粗品,是氯苯/THF混合溶剂化物,而不是本专利的二氯甲烷溶剂化物;同时,甲醇/水重结晶不能使证据1中得到的氯苯溶剂化物转化为非溶剂化物,证据1公开的制备方法中也未提及本专利中“额外地用脂族烃溶剂萃取以除去芳族溶剂”的步骤;此外,本专利权利要求1的产品克服了现有技术中的缺点,基本上不含氯苯,产生了有益效果,因此,权利要求1相对于证据1具备创造性。 (6)由于权利要求1相对于证据1具备创造性,而证据3也没有公开损害其创造性的内容,因此,权利要求1相对于证据1和3的结合也具备创造性。 (7)由于权利要求1相对于证据1以及证据1和3的结合具备创造性,权利要求2-21也具备创造性。 2007年11月16日,合议组向双方当事人发出《无效宣告请求口头审理通知书》,定于2008年1月16日对本案进行口头审理,并将专利权人于2007年9月28日提交的意见陈述书及其相关附件的副本转送请求人,要求其在口头审理时一并答复。 原定于2008年1月16日举行的口头审理因故改期,2008年1月2日,合议组再次向双方当事人发出《无效宣告请求口头审理通知书》,定于2008年2月27日对本案进行口头审理。 2008年2月27日,口头审理如期进行,各当事人的代理人均出席了口头审理。合议组就本无效宣告请求案的无效理由及证据逐一进行了调查,双方均充分陈述了各自的意见,并记录了以下事项: (1)请求人当庭确定其无效宣告的理由为权利要求1-11、17-21相对于证据1不符合专利法第22条第2款有关新颖性的规定;权利要求1-21相对于证据1不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定;权利要求12-16相对于证据1和证据3的结合不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定,其中证据1是最接近的对比文件。 (2)请求人当庭出示了盖有“上海医药工业研究院图书馆藏书”红章的证据1,以及证据4原件;专利权人对证据1和3的真实性、合法性和关联性没有异议,对证据2和4的真实性和关联性有异议,认为证据2和4的性质属于证人证言,出具该证言的证人与请求人存在利害关系且并未出庭作证,证据2和4中的实验条件不完整,实验程序不清楚,证据4原件第20070322-3的谱图缺少印章。 (3)专利权人当庭提交以下反证(编号续前),以证明出具证据2和4的南京大学、南京大学配位化学国家重点实验室以及苟少华教授本人与请求人之间存在多种形式的合作关系: 反证4:ZL01127213.9号中国发明专利授权公告文本,申请日为2001年9月14日,授权公告日为2004年6月2日,复印件共8页;及由中华人民共和国国家知识产权局网站下载的该专利的检索信息1页; 反证5:中华人民共和国北京市中信公证处出具的(2008)京中信内经证字第01097号公证书8页; 反证6:中华人民共和国北京市中信公证处出具的(2008)京中信内经证字第01095号公证书8页; 反证7:中华人民共和国北京市中信公证处出具的(2008)京中信内经证字第01094号公证书16页; 反证8:中华人民共和国北京市中信公证处出具的(2008)京中信内经证字第01096号公证书13页; 合议组将上述反证5~8的原件保留在案卷中,并将反证4~8的复印件当庭转送给请求人,经请求人核实反证5~8的复印件与原件一致。请求人对反证4的真实性、合法性和关联性无异议,认可上述反证5~8的真实性,并承认南京大学与请求人之间存在合作关系,但认为不一定与本案有关。 (4)专利权人当庭提交了反证1的公证认证原件共20页及其公证书部分的中文译文4页,合议组将原件保留在案卷中,将其复印件连同译文一起转送给请求人,经请求人当庭核实其与原件一致。口头审理过程中,证人W.D.路克出席了本次口头审理,向合议组及对方当事人出示了其护照。证人以发明人的身份围绕反证1的内容以及本专利涉及的一些技术问题接受了合议组及双方当事人的质证,但未对其身份进行公证认证并提交相关证据。证人的主要观点为:①在发现氯苯和雷洛昔芬盐酸盐之间紧密的结合趋势的基础上认为,尽管证据1描述了用于重结晶的粗品是THF溶剂化物,但实际上其应当是含有THF和氯苯的复合溶剂化物,因为证据1的实验中使用了大量氯苯,而蒸馏操作不足以将其完全除去,但由于氯苯在其中的含量非常少,因此NMR光谱检测容易将其忽略;②甲醇和水重结晶不足以除去证据1的复合溶剂化物中的氯苯,因此据其经验认为证据1的重结晶产物中仍然含有氯苯。 请求人仅认可反证1公证认证原件在形式上的真实性,但不认可其内容的真实性和客观性,对反证2~3的真实性没有异议。 (5)专利权人当庭提交了以下反证(编号续前)及其复印件作为公知常识性证据: 反证9: “The Chemist’s Ready Reference Handbook”,Gershon J.Shugar,John A.Dean,McGrawHill Inc.1990, 封面,版权页,序言,第27.1-27.5、27.15-27.16页,复印件10页,部分中文译文3页; 反证10: “Chemical Technicians’Ready Reference Handbook”,第三版,Gershon J.Shugar,Jack T Ballinger, McGrawHill Inc.1990,封面,版权页,序言,第473-477,486-488页,复印件11页,部分中文译文2页; 合议组将反证9和10的复印件转送给请求人,经请求人当庭核实与原件一致。请求人认可反证9和10的真实性、合法性、关联性以及译文的准确性。 (6)对于请求人提交的译文,专利权人除认为证据1译文的C段中出现的“酸性氯化物”应当译为“酰氯”,“原始化合物50”应当译为“粗品50”之外,认可其它译文的准确性。请求人认可上述更正,也认可专利权人提交的反证3中译文的准确性。 至此,合议组认为本案的事实清楚,可以作出审查决定。 二、决定的理由 1、关于文本 本无效宣告请求审理的文本为本专利的授权公告文本。 2、关于证据 1)请求人提交的证据1是发表在正式出版的学术期刊上的文章,请求人在口头审理时当庭出示了盖有“上海医药工业研究院图书馆藏书”红章的证据1;证据3是一篇美国专利文献;专利权人对证据1和3的真实性没有异议,合议组对证据1和3的真实性予以认可。证据1和3的公开日均在本专利的申请日之前,因此,二者可以作为本专利的现有技术评价其新颖性和创造性。对于请求人提交的上述证据的译文,专利权人除认为证据1译文的C段中出现的“酸性氯化物”应当译为“酰氯”,“原始化合物50”应当译为“粗品50”之外,认可其它译文的准确性,请求人认可上述更正。合议组认可上述更正后的译文的准确性。 2)请求人声称,证据2和4是其委托南京大学配位化学国家重点实验室根据证据1第1066页第1栏第二段和本专利公开的方法进行重复性实验后出具的试验报告,以及相应的X射线衍射测试报告。证据2和4的实验对象中,样品1-3是重现证据1的方法,样品4-6是按照本专利实施例2公开的方法制得的产品。证据2的实验1对照了本专利要求保护的非溶剂化晶状雷洛昔芬盐酸盐样品与按照证据1第1066页第1栏第二段公开的方法制得的样品的X射线衍射数据,实验2是按照证据1和本专利的重结晶方法各自制得三个样品并比较了所述样品结晶之前的粗品熔点、结晶溶剂的种类和用量、结晶后纯品的熔点、纯度以及其中氯苯、硫醚和硫醇、二氯甲烷的残留量,并得出以下结论,a.证据1制备得到的雷洛昔芬盐酸盐四氢呋喃溶剂化物与本专利的雷洛昔芬二氯乙烷溶剂化物的组成和熔点存在差别,但二者经重结晶后所得物(即雷洛昔芬盐酸盐纯品)的晶形相同,b.在已知结晶条件下,雷洛昔芬盐酸盐的纯品不存在多晶型。证据4是所述样品1-6的X射线衍射测试报告。请求人依据该实验结论主张,本专利权利要求1要求保护的产品与证据1方法制得的产品实际上相同。 对于证据2和4,合议组认为:①从形式和内容上来看,证据2是一份由“南京大学配位化学国家重点实验室苟少华教授课题组”受请求人委托,向国家知识产权局专利复审委员会出具的实验报告。尽管加盖了“南京大学配位化学国家重点实验室”的印章,但缺少具体实验者或实验报告撰写者的名字,也无相关自然人签字,而且,作为落款的出证单位,“南京大学配位化学国家重点实验室苟少华教授课题组”没有派任何相关人员出席口头审理,就实验报告的内容和结论接受专利权人质证及合议组询问,使得证据2和4内容的真实性无法查证。 ②专利权人在口头审理的过程中当庭提交反证4~8,以证明出具证据2和4的南京大学、南京大学配位化学国家重点实验室以及苟少华教授本人与请求人之间存在多种形式的合作关系,据此不认可证据2和4的真实性。请求人对反证4的真实性、合法性和关联性无异议,并认可反证5~8的真实性。因此,合议组对反证4~8本身的真实性也予以认可。 反证4是ZL01127213.9号中国发明专利授权公告文本,专利权人为南京大学和请求人,发明人为苟少华教授和陈永江;反证5~8是四份由中华人民共和国北京市中信公证处出具的公证书,反证5和6显示反证4的另一发明人,陈永江为请求人公司的高层人员,反证7显示了苟少华教授与请求人的合作项目的获奖情况,反证8显示请求人的董事长孙飘扬为南京大学校董,因此,反证4~8表明了证据2和4的出证人-南京大学和苟少华教授本人与请求人之间存在一定程度的利害关系,且请求人对于存在的合作关系也予以认可。 ③此外,证据4原件第20070322-3谱图缺少出证单位的印章,合议组难以确认证据4原件的真实性;证据2第2页表1中样品3的数据与证据4第20070322-3谱图中标注的数据不能对应,尽管请求人声称这是由于样品2和样品3的编号混淆所导致的,但由于证据4原件的真实性难以核实,请求人的这一更正也无法得到确认;证据2的表1中,对比了证据4的X射线衍射谱图的d值数据,并在二者数据一致的基础上得出了证据1制得的产品与本专利要求保护的产品晶型相同的结论,因此证据4是证据2的数据来源及结论的重要依据,而本无效宣告请求的请求书是围绕证据2和4的实验结果,尤其是证据2的结论展开的,按照常理推断,这些证据材料完成的先后顺序应当是X射线衍射谱图(即证据4)最早、实验报告(即证据2)其次、无效宣告请求书最后。但证据2第3页最后一段却将应当最早完成的X射线衍射图谱称为“证据4”,这与应当最后完成的无效宣告请求书中对该份证据的编号及措辞相同,据此,合议组难以确认证据2是一份与本无效宣告请求完全无关的客观的实验报告。 ④还有,作为一份实验报告,证据2中对实验过程的描述仅仅是照搬了证据1第1066页第1栏第二段的内容,缺少对实验过程的详细记录,例如缺少对所用试剂的来源、测试所用仪器、测试条件等常规实验条件的具体说明,也缺少由实验结果得出上述结论的分析和推理过程,使得本领域技术人员不能明了或完整地再现实验的全过程。 综上所述,合议组对证据2和4不予采信。 3)反证1是本专利的发明人之一,W.D.路克的声明,专利权人当庭提交了反证1的公证认证原件共20页及其公证书部分的中文译文4页。请求人认可反证1公证认证原件形式上的真实性,但由于证人是本专利发明人,不认可反证1内容的真实性和客观性。 对此,合议组认为:①尽管证人W.D.路克出席了本次口头审理,出示了护照并就反证1的内容接受了质证,但由于反证1是以本专利发明人的身份作出的一份证言,而专利权人未提交有关该证人身份的公证认证文件,不能证明出席口头审理的证人就是反证1的出证人和本专利的发明人。②反证1的出证人是专利权人的雇员,也是本专利的发明人之一,与本案有直接利害关系,因此反证1不能单独作为认定其所主张内容真实客观的依据,在无其它证据可以与反证1相互印证的前提下,合议组对于其内容的真实性以及客观性不予认可。 4)反证2是证据3的同族专利,反证3为证据1的部分中文译文,请求人对反证2和3本身的真实性均没有异议,合议组对其真实性予以认可。并且,请求人认可反证2和3中文译文的准确性,故合议组对其予以认可。 5)反证9和10是专利权人当庭提交的记载于教科书上的公知常识证据,请求人认可反证9和10的真实性、合法性、关联性以及译文的准确性。故合议组对反证9和10的真实性、合法性、关联性以及译文的准确性予以认可。 3、关于无效宣告理由及范围 合议组审理的关于本专利权的无效宣告的理由和范围是:权利要求1-11、17-21相对于证据1不符合专利法第22条第2款有关新颖性的规定;权利要求1-21相对于证据1不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定;权利要求12-16相对于证据1和证据3的结合不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。 4、关于专利法第22条第2款 专利法第22条第2款规定,新颖性,是指在申请日以前没有同样的发明或者实用新型在国内外出版物上公开发表过、在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知,也没有同样的发明或者实用新型由他人向国务院专利行政部门提出过申请并且记载在申请日以后公布的专利申请文件中。 如果要求保护的发明与现有技术公开的发明相比存在区别技术特征,导致该发明的技术方案与现有技术公开的技术方案存在实质不同,则认为该要求保护的发明具有新颖性。 本专利的权利要求1保护一种非溶剂化晶状雷洛昔芬盐酸盐,其基本上展示出用铜辐射获得的X射线衍射图(X射线衍射数据略)。证据1是一份在本专利申请日之前公开的出版物,其公开了如下内容:通过化合物8的一锅酰基化-脱甲基作用制得化合物50。根据化合物49的制备方法,将1.50g(5.25mmol)化合物29转化成相应的酰氯。酰氯冷却后,加入30mlCH2Cl2、1.35(5.0mmol)化合物8、以及5.0g(37.5mmol)AlCl3。将混合物置于27-29℃温度下搅拌1.5小时,然后加入1.6ml(22.0mmol)EtSH,然后将反应混合物置于32-34℃下搅拌半小时。将温度控制在30℃下,并用18mlTHF、5ml20%的HCl以及18ml水进行稀释。过滤后得到固体反应物,并用水和Et2O冲洗,后在真空状态下干燥,最终得到溶剂化合物为THF的粗品50 2.60g,mp217℃dec。5.0g粗品50经MeOH/水重结晶后得到2.95g纯净化合物50:mp258℃(参见证据1的第1066页左栏第二段),其中化合物50的结构如下: (HCl 由此可见,证据1公开雷洛昔芬盐酸盐(即化合物50)的THF溶剂化粗品,以及由该粗品经重结晶后获得的纯品。 将证据1公开的内容与权利要求1的技术方案相比,两者存在如下区别:权利要求1中雷洛昔芬盐酸盐为非溶剂化晶状形式,其具有特定的X射线衍射图;证据1没有明确所得到的该盐酸盐纯品的形式,也没有公开上述X射线衍射图。由于权利要求1要求保护的产品与证据1公开的产品之间存在上述区别技术特征,且请求人未提供其它证据足以证明二者实质上相同,因此,证据1尚不能破坏权利要求1的新颖性,即应当认为权利要求1的技术方案与证据1所公开的技术方案存在实质不同,权利要求1符合专利法第22条第2款关于新颖性的规定。 权利要求2的附加技术特征进一步限定了权利要求1的晶状化合物中雷洛昔芬盐酸盐的含量,权利要求3-11的附加技术特征进一步限定了该晶状化合物中氯苯、铝盐或有机铝杂质,以及硫醇或硫醚杂质的含量,因此,其中雷洛昔芬盐酸盐均为晶状形式,并具有特定的X射线衍射图,基于上述同样的理由,这些权利要求保护的发明与证据1公开的发明之间存在上述区别技术特征,其与证据1所公开的技术方案均属于不同的技术方案,因此权利要求2-11符合专利法第22条第2款关于新颖性的规定。 权利要求17-21保护上述具有特定X射线衍射图的晶状雷洛昔芬盐酸盐在制备药物中的应用,基于上述同样的理由,权利要求17-21相对于证据1具备新颖性,符合专利法第22条第2款关于新颖性的规定。 此外,专利权人在其争辩本专利具备新颖性时使用了反证3,用以证明证据2的实验“非常潦草”以及证据2的实验过程中使用过氯苯,由于合议组对证据2不予采信,且得出了本专利具备新颖性的审查结论,并且,请求人对于证据2实验过程中加入过氯苯并未否认,因此,本决定对于反证3不再进行详细的评述。 5、关于专利法第22条第3款 专利法第22条第3款规定:创造性,是指同申请日以前已有的技术相比,该发明有突出的实质性特点和显著的进步,该实用新型有实质性特点和进步。 当权利要求所保护的化学产品与已知化学产品接近时,该化学产品必须相对于已知化学产品有预料不到的用途或效果,否则应当认为该权利要求不具有创造性。 1)就本案而言,本申请权利要求1的技术方案与证据1公开的内容相比,二者之间存在的区别技术特征如前所述。本专利说明书中记载,业已证实由于雷洛昔芬盐酸盐特别难以纯化,溶剂污染已成为特别的问题,例如,在Journal of Medicinal Chemistry,27(8),1057-1066(1984)(注:即证据1)中所述的雷洛昔芬的合成方法具有严重的缺点,它产生一种被已知致癌物氯苯污染的溶剂化物(参见本专利说明书第1页第二段)。可见,相对于证据1,本专利声称所解决的技术问题是通过形成具有特定X射线衍射图的雷洛昔芬盐酸盐的非溶剂化晶体,避免雷洛昔芬盐酸盐溶剂化物中的致癌污染物氯苯,并且在本案的审理过程中,专利权人也坚持了该观点。确定发明所解决的技术问题应当以发明相对于现有技术所产生的技术效果为基础,也就是说,在专利权人主张本专利相对于证据1所产生的技术效果是避免因形成雷洛昔芬盐酸盐溶剂化物而使雷洛昔芬盐酸盐产品中含有氯苯,并且证据1已经公开雷洛昔芬盐酸盐及其THF溶剂化物粗品以及由该粗品经甲醇/水重结晶步骤得到纯品的情况下,本专利权人主张的上述技术效果是否产生成为本专利是否具备创造性的判断依据。基于请求人对此持有的否定态度,本案有关创造性的争议焦点在于,本专利声称的上述技术效果是否存在,或者说,是否通过权利要求的上述区别技术特征的引入产生了上述技术效果。 证据1已经明确记载了用于甲醇/水重结晶的原料是雷洛昔芬盐酸盐的THF溶剂化物,并给出了使用甲醇/水重结晶来纯化THF溶剂化物的教导,并且公开了重结晶产品的NMR检测数据。本领域技术人员通过阅读上述内容,既不能从中获得任何有关证据1的最终产品含有氯苯的信息,也无法看出残留的氯苯形成了氯苯/THF溶剂化物。尽管专利权人根据反证1的实验结论认为,证据1的实验中使用了大量氯苯,由于氯苯和雷洛昔芬盐酸盐之间紧密的结合趋势,证据1中用于重结晶的粗品应当是混合的氯苯/THF溶剂化物,而并非证据1中所明示和请求人理解的“THF溶剂化粗品50”,且甲醇/水重结晶不足以除去这些残留氯苯,因此证据1的最终产物也应当含有氯苯。出庭作证的证人也持相同观点。但反证1由于如前所述的原因而不能被单独作为认定其所主张内容真实客观的依据,专利权人也没有提供其它证据证明其主张,因此,没有证据可以表明证据1中的最终产品中含有氯苯以及所述氯苯与雷洛昔芬盐酸盐形成了溶剂化物。 另一方面,本专利通过推定证据1产物中形成的是氯苯溶剂化物,从而提出其所要解决的技术问题。但是本专利说明书中未记载任何作出如此推定的依据,即不能证明现有技术中存在专利权人所声称的技术问题;相反,本专利说明书虽然强调本专利确实避免了氯苯污染,但在说明书第3页第三段却明确记载了本专利得到的非溶剂化晶状雷洛昔芬盐酸盐仍然含有少于5%,优选2%,更优选少于1%,最优选小于0.6%的氯苯(并且在本专利的权利要求3和6中作为本专利的优选技术方案明确要求保护)。而基于专利权人所主张的雷洛昔芬盐酸盐与氯苯形成溶剂化物的强趋势,其认为只要有极其少量的氯苯存在(甚至少至无法从谱图中被识别出来的情况下),该氯苯均会与雷洛昔芬盐酸盐形成溶剂化物,则应当认为,本发明中所述明确允许存在的氯苯与雷洛昔芬盐酸盐同样形成了溶剂化物。由此可见,首先,没有证明可以表明本专利所声称的氯苯残留的技术问题在现有技术中确实存在,并且即使该技术问题存在,实际上也并不能通过本发明的技术方案而得解决。由此可见,本专利相对于证据1实际上并未解决氯苯残留的技术问题或产生相应的技术效果。 因此,合议组认为:在证据1公开的产品与本专利的产品如此接近的情况下,本专利没有取得预料不到的技术效果,本领域技术人员在证据1公开的相似重结晶原料和相似重结晶方法的基础上获得权利要求1的技术方案无需付出创造性劳动,权利要求1不符合专利法第22条第3款的规定。 退一步讲,即使考虑反证1,如上所述,专利权人依据反证1认为,在反证1的实验4中,以雷洛昔芬盐酸盐的氯苯溶剂化物为原料,按照反证2的实施例20的方法对雷洛昔芬盐酸盐氯苯溶剂化物进行重结晶,由于雷洛昔芬盐酸盐与氯苯形成溶剂化物的强趋势,在氯苯存在下制备雷洛昔芬盐酸盐时,反应产物是氯苯溶剂化物。反证2的实施例18是通过在氯苯中进行的Friedel-Crafts酰化反应生产雷洛昔芬盐酸盐,实施例20以实施例18的产物为原料进行重结晶,因此反应实施例18制备得到的,以及实施例20中重结晶得到的均为雷洛昔芬盐酸盐的氯苯溶剂化物,而并非本专利要求保护的非溶剂化物,该结论适用于证据1的实验方法,因为证据1的实验步骤中同样使用了大量氯苯。 但合议组注意到,在反证2的实施例18的制备过程中,在通过于氯苯溶剂中进行的Friedel-Crafts酰化反应制备雷洛昔芬盐酸盐后,按照实施例10的方式,使用19ml四氢呋喃和水对产物混合物进行后处理,获得所需产物,随后在实施例20中,使用热甲醇/水结晶对实施例18的产物进行提纯(参加反证2的实施例18和20)。而反证1对反证2的实施例20进行的研究(即反证1的实验4)中,并未严格按照实施例18和20的描述,即,使用经四氢呋喃和水后处理的雷洛昔芬盐酸盐,而是直接使用了雷洛昔芬盐酸盐的氯苯溶剂化物进行热甲醇/水结晶,并得出了“实施例20的重结晶工艺没有从氯苯溶剂化物原料中除去氯苯”的结论。对此,反证1中进行了以下说明,基于我对于在氯苯存在下进行制备时雷洛昔芬盐酸盐形成氯苯溶剂化物的强趋势的经验,我确信按实施例18的方法进行的制备工艺的产物是氯苯溶剂化物。构成GB2097788(注:即反证2)的实施例18方法的一部分的后续处理……将不足以除去氯苯(参见反证1第5页第一~二段)。但是,通过阅读反证1全文可以看出,反证1仅仅是对包括氯苯在内的芳族溶剂与雷洛昔芬盐酸盐形成的溶剂化物进行了研究,并得出了雷洛昔芬盐酸盐显示出很强的与多种单取代苯和二取代苯形成溶剂化物的趋势的结论,而对于在使用呋喃和水进行后处理(即反证2实施例18中的后处理方法)的情况下,雷洛昔芬盐酸盐与氯苯之间形成溶剂化物的趋势并未进行任何研究,因而反证1中“构成GB2097788(注:即反证2)的实施例18方法的一部分的后续处理……将不足以除去氯苯”以及在此基础上得出的“实施例20的重结晶工艺没有从氯苯溶剂化物原料中除去氯苯”的结论缺乏依据。 在证据1中,在酰基化-脱甲基作用过程的最后阶段,使用18mlTHF、5ml 20%的HCl以及18ml水对反应混合物进行稀释,过滤得到固体反应物,并用水和Et2O冲洗……(参见证据1的第1066页左栏第25-28行),由此可见,证据1中使用水和Et2O对雷洛昔芬盐酸盐进行的后处理与反证2中使用四氢呋喃和水进行的后处理也存在不同之处,而专利权人也没有对证据1中所述后处理对于雷洛昔芬盐酸盐氯苯溶剂化物的影响进行研究,因此,即使专利权人在反证1中有关“反证2实施例20的重结晶工艺没有从氯苯溶剂化物原料中除去氯苯”的结论成立,该结论也不一定适用于证据1,且除反证1之外,专利权人也没有提供其它证据来证明上述观点。尽管证人在其证言中持相同观点,但是证人同时也承认,并未重复证据1的实验,上述结论只是其根据个人经验的推断。因此,合议组对专利权人的上述观点不予支持,反证1和证人出庭所作的证词仍不足以证明证据1的最终产品中含有氯苯,不能证明本专利相对于证据1产生了所主张的技术效果。 此外,专利权人认为:①证据1中只是简单提到用甲醇/水进行重结晶,没有记载本专利的重结晶方法,而本专利记载了用甲醇/水重结晶方法可以从某种结晶的溶剂化物制备其非溶剂化的结晶形式,并指出简单地由甲醇/水结晶不足以纯化雷洛昔芬盐酸盐的芳族溶剂化物;②制备本专利要求保护的非溶剂化物过程中尽管也可使用氯苯等芳族溶剂,但本专利具体教导了之后必须进行一个额外的用脂族烃溶剂萃取以将其除去的步骤,证据1公开的制备方法中从未提及该萃取步骤;③证据1并未意识到现有技术中存在的“溶剂化物中含有相对于化合物本身2:1比例的有机溶剂(二氯甲烷)对人体有害”,正是本专利说明书中教导了现有技术中存在的所述问题,因此,本领域技术人员根据证据1的描述不会有动机去解决并未意识到的问题;即使本领域技术人员能够想到用常规方法对证据1中的雷洛昔芬盐酸盐进行纯化处理,也不能获得本专利权利要求1保护的产品,因此,权利要求1相对于证据1具备创造性。 对此,合议组认为,①在证据1、本专利和反证2(参见实施例20)中,均记载了使用甲醇/水重结晶,可见,在雷洛昔芬盐酸盐的制备中,甲醇/水重结晶对于本领域技术人员而言是公知且经常使用的纯化方法,同时,也没有证据表明本专利的重结晶方法具有不同于上述常规甲醇/水重结晶方法的特殊之处,或者产生了出人意料的效果,因此,尽管证据1中并未记载更详细的步骤,但该方法的具体过程在本领域技术人员的知识水平和操作范围之内。②尽管如专利权人所述,本专利中明确指出,当酰化/脱烷基化反应在芳族溶剂中进行时,需要增加一个脂族烃溶剂萃取的步骤,以除去残留的溶剂。但即使额外地增加了上述萃取步骤,本专利也未能完全除去氯苯,权利要求1保护的非溶剂化晶状雷洛昔芬盐酸盐中仍然含有氯苯,如果接纳专利权人所主张的雷洛昔芬盐酸盐与氯苯形成溶剂化物的强趋势的观点,则所述氯苯与雷洛昔芬盐酸盐应当同样形成了溶剂化物。③无论是如氯苯的芳族溶剂,还是如二氯甲烷的卤代烷,均是本领域已知的有毒有机溶剂,当本领域技术人员在制备用作药物的雷洛昔芬盐酸盐时,有动机尽可能地将其除去;并且,如前所述,本专利实际上并未完全除去氯苯,所得雷洛昔芬盐酸盐中仍然含有氯苯溶剂化物,而对于如二氯甲烷的卤代烷溶剂,采用证据1中所述的甲醇/水重结晶方法能够将其除去。因此,专利权人的上述观点不具有说服力。 此外,专利权人还陈述了以下观点:①反证1比较了雷洛昔芬盐酸盐溶剂化物和结晶形式的熔点,证明纯净形式的雷洛昔芬盐酸盐非溶剂化结晶的熔点约272℃,芳族溶剂化物的熔点范围约254-264℃,所有溶剂化物均具有远低于非溶剂化物的熔点,因此熔点是区分溶剂化物和非溶剂化物的一个标准,本专利中雷洛昔芬盐酸盐以晶状非溶剂化物的形式存在,其纯品的熔点显著高于芳族溶剂化物;②反证9和10解释了蒸馏“剩余物”的概念,证据9的27.1节指出,在蒸馏中,“未蒸发的液体部分”称为剩余物,并明确教导了“持续蒸馏至只有少量的残余物,不要蒸干”,由此证明证据1的雷洛昔芬盐酸盐的制备中,蒸馏操作除去的只是沸点较低的SOCl2,不足以除去在化合物29转化为酰氯的步骤中大量使用的熔点较高的氯苯溶剂,残留的氯苯溶剂最终与雷洛昔芬盐酸盐形成溶剂化物。请求人不认可专利权人的上述解释,认为只要不涉及易爆化合物的蒸馏都可以蒸干,证据9第27.4节涉及“非挥发性溶解固体的分离”的蒸馏方法才是适用于证据1的分离溶剂和雷洛昔芬的蒸馏方法。 对此,合议组认为:①根据本专利说明书的记载,实施例2、3、4和6的产物及其熔点分别是雷洛昔芬盐酸盐的1,2-二氯乙烷溶剂化物(晶形I、熔点255℃)、1,2-二氯甲烷溶剂化物(晶形I、熔点261℃)、1,2-二氯乙烷溶剂化物(晶形II、熔点225℃)和1,2-二氯乙烷溶剂化物(晶形I、熔点273℃);实施例5、7和8的产物是雷洛昔芬盐酸盐的非溶剂化物,其熔点分别262℃、261℃和275.6℃,通过分析上述产物的熔点可以发现,雷洛昔芬盐酸盐非溶剂化物的熔点在261℃-275℃的宽范围之间,并非如反证1中所述的是约272℃,并且实施例2溶剂化物产物的熔点与实施例5和7的非溶剂化物产物的熔点非常接近或相同,实施例6所得溶剂化物的熔点为273℃,不仅与反证1中所称的雷洛昔芬盐酸盐非溶剂化纯品的熔点更为接近,而且高于实施例5和7中的非溶剂化物熔点,可见,不是所有非溶剂化物的熔点均高于溶剂化物,熔点也不能用来区分溶剂化物和非溶剂化物。因此,对于专利权人依据反证1主张的“所有溶剂化物均具有远低于非溶剂化物的熔点,熔点是区分溶剂化物和非溶剂化物的一个标准”的观点,合议组不予支持。 ②在证据1的雷洛昔芬盐酸盐制备过程中,在化合物29转化为酰氯的步骤之后,又进行了以下反应和处理,加入30mlCH2Cl2、1.35g(5.0mmol)化合物8以及5.0gAlCl3。将混合物置于32-34℃的温度下搅拌半小时。将温度控制在30℃下,并用18mlTHF、5ml 20%的HCl以及18ml水进行稀释。过滤后得到固体反应物,并用水和Et2O冲洗……最后得到溶剂化物为THF的原始化合物50,……经MeOH/水重结晶得到2.95g纯净化合物50,……(参见证据1第1066页左栏第三段)。据此,合议组认为,a、证据1已经明确指出,用于MeOH/水重结晶的原料是雷洛昔芬盐酸盐的THF溶剂化物,在无相反证据足以反驳该明示的事实的前提下,应当认为此时氯苯应当已经被之前的操作除去;b、在转化为酰氯的步骤之后,证据1中又使用了包括CH2Cl2、THF、水和Et2O在内的多种溶剂和反应体系进行了后续的反应及后处理,对于这些步骤以及其中使用的溶剂是否对氯苯与雷洛昔芬盐酸盐之间的结合趋势产生影响,专利权人并未进行研究,因此,即使如专利权人所称,化合物29转化为酰氯之后的蒸馏步骤不足以完全除去氯苯溶剂,也没有证据表明经历如此多的步骤之后,反应体系中还存在残留氯苯并与雷洛昔芬盐酸盐形成溶剂化物。对专利权人的上述观点,合议组不予支持。 2)权利要求2-11的附加技术特征分别进一步限定了权利要求1的非溶剂化晶状雷洛昔芬盐酸盐中雷洛昔芬盐酸盐、氯苯、铝盐或有机铝杂质、硫醇或硫醚杂质的含量,本领域技术人员公知,所得产物中目标化合物的含量越高,有害杂质越少则越为有利,因此,在权利要求1不具备创造性的情况下,权利要求2-11的技术方案也不具备突出的实质性特点和显著的进步,不符合专利法第22条第3款的规定。 3)权利要求12-16保护含有权利要求1-5所述的晶状化合物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂,证据1已经公开了雷洛昔芬盐酸盐对于大鼠乳房肿瘤生长具有抑制作用,并具体公开了经口腔向大鼠给予含1mg/kg化合物50的赋形剂[PEG-400:水(1:1)](参见证据1第1066页右栏第二段),因此,在权利要求1-5不具备创造性的情况下,权利要求12-16也不符合专利法第22条第3款的规定。 4)权利要求17-21保护权利要求1-5的晶状化合物在制备药物中的应用,而证据1的产物同样用于制备药物,基于上述相同理由,在权利要求1-5不具备创造性的情况下,权利要求17-21也不符合专利法第22条第3款的规定。 综上所述,本专利的所有权利要求不具备专利法第22条第3款规定的创造性。鉴于使用证据1已经可以得出本专利权利要求1-21不具备创造性的结论,合议组不再对请求人提出的其他证据和无效理由进行评述。 基于以上事实和理由,本案合议组作出如下审查决定。 三、决定 宣告第95118449.0号发明专利权全部无效。 当事人对本决定不服的,可以根据专利法第46条第2款的规定,自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定,一方当事人起诉后,另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。

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