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醋酸奥曲肽的液相合成方法

专利无效决定书: 

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侵权诉讼一审判决书: 

北京市第二中级人民法院民事判决书(2006)二中民初字第11593号原告中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所,住所地北京市海淀区太平路27号。法定代表人刘克良,该所所长。委托代理人唐伟杰,男,汉族,1962年11月10日出生,中国国际贸易促进委员会专利商标事务所专利代理人,住北京市宣武区槐南11条1号。委托代理人陈昕,男,汉族,1971年3月15日出生,中国国际贸易促进委员会专利商标事务所专利代理人,住北京市西城区复兴门外大街一号。被告北京四环制药有限公司,住所地北京市通州区张家湾镇齐善庄村东。法定代表人蔡名熙,该公司董事长。委托代理人苗娅兰,北京市中闻律师事务所律师。委托代理人方君,女,汉族,1965年4月30日出生,北京宝依普生物高技术有限责任公司总经理,住北京市海淀区太平路27号11楼丙门6室。被告北京宝依普生物高技术有限责任公司,住所地北京市大兴区工业开发区科苑路18号。法定代表人方君,该公司总经理。委托代理人苗娅兰,北京市中闻律师事务所律师。委托代理人鲁兵,女,汉族,1967年12月21日出生,北京纪凯知识产权代理有限公司专利代理人,住北京市西城区三里河三区28楼2门。原告中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所与被告北京四环制药有限公司(以下简称四环制药公司)、被告北京宝依普生物高技术有限责任公司(以下简称宝依普公司)侵犯专利权纠纷一案,本院于2006年7月17日受理后,依法组成合议庭,于2006年8月21日及9月1日两次公开开庭进行了审理。原告的委托代理人唐伟杰、陈昕,被告四环制药公司的委托代理人苗娅兰、方君,被告宝依普公司的法定代表人方君及其委托代理人苗娅兰、鲁兵均到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。原告诉称:原告于2000年11月29日,向国家知识产权局申请了一项名称为“醋酸奥曲肽的液相合成方法”的发明专利,该申请于2002年6月26日公开,并在2005年5月4日被授权,专利号为ZL00134258.4。该专利至今有效。四环制药公司于2004年3月17日获得了国家食品药品监督管理局(以下简称国家药监局)颁发的醋酸奥曲肽原料药的生产许可,批准文号:国药准字H20040405。2004年7月30日还获得了国家药监局颁发的生产醋酸奥曲肽原料的GMP证书。同时,四环制药公司还获得了国家药监局颁发的生产醋酸奥曲肽注射液的生产许可。根据原告提供的证据以及北京市第二中级人民法院在(2006)二中民初字第1779号案件中查明的事实,可以证明四环制药公司生产醋酸奥曲肽原料药时使用了原告获得专利权的部分方法,而且四环制药公司在生产醋酸奥曲肽时使用的是宝依普公司提供的中间体产品——直八肽,宝依普公司生产直八肽也使用了原告获得专利权的部分方法,故原告认为四环制药公司及宝依普公司共同生产、销售醋酸奥曲肽原料药的行为,构成对原告专利权的共同侵权。另外,四环制药公司生产、销售醋酸奥曲肽注射液(药品名:依普比善)的行为属于对醋酸奥曲肽原料药的使用。我国专利法规定使用依照专利法方法直接获得的产品的行为也属于侵权行为。因此诉至法院,请求法院判令:1、二被告立即停止共同侵犯原告所享有的专利权的行为;2、被告四环制药公司立即停止生产醋酸奥曲肽以及停止生产和销售由醋酸奥曲肽得到的产品——依普比善;3、二被告承担本案全部诉讼费用。被告四环制药公司辩称:我公司以直八肽为原料生产醋酸奥曲肽的整个工艺流程,属于现有技术,而非使用了原告的专利技术。该工艺流程与原告专利权利要求1中的c、d步骤之所以相似,是因为该步骤是合成肽产品的常规工序,因此,不应将我公司使用上述工艺流程的行为认定为侵权。我公司生产醋酸奥曲肽的原料——直八肽是从宝依普公司合法购买的,宝依普公司拥有醋酸奥曲肽原料药的新药证书,我们双方的合作是合法、善意的,与原告的专利没有任何关系,不能主观地认为我们双方是分工、合作实施原告的专利。因此,原告无权要求我公司停止生产、销售醋酸奥曲肽及相关制剂。请求法院驳回原告的诉讼请求。被告宝依普公司辩称:我公司没有使用原告的专利方法制备醋酸奥曲肽。原告的专利方法是以带特定保护基的三肽与带特定保护基的五肽合成得到带保护基的八肽,该产品是一种醚类化合物。而我公司生产直八肽所使用的五肽,与原告专利权利要求书中的五肽具有不同的分子结构,合成后得到的中间体八肽是一种酯类化合物,两种物质在分子结构和物理、化学性质上是不同的。因此,我公司制备醋酸奥曲肽的方法不同于专利方法。另外,我公司于1995年6月注册成立。1999年就已成功生产醋酸奥曲肽三批样品,并经北京市药品检验所检验全部合格。目前生产直八肽所用生产设备,均为2000年11月29日前(即原告专利申请日前)购置,所以我公司未侵犯原告专利权,请求法院驳回原告的诉讼请求。本院经审理查明:原告于2000年11月29日,向国家知识产权局申请了一项名称为“醋酸奥曲肽的液相合成方法”的发明专利,该专利于2005年5月4日被授权,专利号为ZL00134258.4。该专利至今有效。该专利权利要求1载明:制备醋酸奥曲肽的方法,其包括:a)、将下式三肽R1-D-Phe-Cys(R2)-Phe-OH与下式五肽R3-D-Trp-Lys(R4)-Thr(R5)-Cys(R2)-NH-CH(CH2-OR6)-CH(OR5)-CH3反应生成下式八肽R1-D-Phe-Cys(R2)-Phe-D-Trp-Lys(R4)-Thr(R5)-Cys(R2)-NH-CH(CH2-OR6)-CH(OR5)-CH3在上述三肽、五肽及八肽中,R1=BOC;R2=Bzl、4-Me-Bzl或4-MeO-Bzl;R3=Fmoc;R4=Z或2-CL-Z;R5=Bzl;R6=CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-或CH3CH2CH2CH2-;b)、用无水氟化氢脱除a)中所得八肽上所有侧链保护基,得到下式还原型奥曲肽D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Trp-Ol;c)、将b)中所得八肽的水溶液在空气中搅拌自然氧化,得到奥曲肽,经过纯化后,奥曲肽水溶液用碱性水溶液调PH值至7.8-8.0;d)、将c)中PH值为7.8-8.0的奥曲肽溶液注入非极性柱中,用乙腈水溶液洗脱,合并洗脱液,加入适量冰醋酸,得醋酸奥曲肽。该专利权要求7载明:下式的三肽R1-D-Phe-Cys(R2)-Phe-OH其中R1=BOC;R2=Bzl、4-Me-Bzl或4-MeO-Bzl该专利权利要求8载明:下式五肽R3-D-Trp-Lys(R4)-Thr(R5)-Cys(R2)-NH-CH(CH2-OR6)-CH(OR5)-CH3其中R3=Fmoc;R4=Z或2-CL-Z;R5=Bzl;R6=CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-或CH3CH2CH2CH2-;原告主张根据上述专利方法直接得出的产品——醋酸奥曲肽应为新产品,故二被告应就其生产醋酸奥曲肽的方法承担举证责任。二被告对原告的上述主张不予认可,认为醋酸奥曲肽在中国早有进口和销售,是由瑞士诺华制药公司生产的,中文商品名称为“善宁”,故不应认定为新产品。原告则提出虽然醋酸奥曲肽注射液在我国早有进口和销售,但因该产品曾受到我国药品行政保护,所以在我国并没有企业生产该药品。直到该药品的行政保护于2001年期满终止后,国家药监局从2003年才批准醋酸奥曲肽及醋酸奥曲肽注射液的生产,故该药应认定为新产品。为此,原告提供了其从国家药监局网站下载的“奥曲肽”药品批准文号的检索文件加以证明。四环制药公司成立于1995年12月26日。该公司于2004年3月17日获得了国家药监局颁发的醋酸奥曲肽的生产许可,批准文号为:国药准字H20040405。剂型:原料药。2004年7月30日,该公司获得了国家药监局颁发的生产醋酸奥曲肽原料药的《药品GMP证书》。2004年3月17日,该公司还获得了国家药监局颁发的生产醋酸奥曲肽注射液的生产许可,批准文号为:国药准字H20040406、H20040407。产品名称:依普比善。剂型:注射剂。2005年11月1日及12月25日,原告的一名代理人以普通消费者名义到中国人民武装***部队总医院凭“处方笺”购得依普比善注射液0.1毫升装共10支、0.3毫升装共10支,价款分别为840元及1930元,并取得该医院专用收费票据二张。长安公证处对上述购买行为进行了公证,并出具了(2005)长证内经字第83689号及83483号公证书。从网址为www.yipubishan.com的网站上也可查询到四环制药公司及宝依普公司对依普比善药品所做的广告宣传。原告依据上述事实主张四环制药公司从取得依普比善的生产许可后一直生产该药品,并主张四环制药公司生产醋酸奥曲肽使用了原告获得专利权的制备方法,构成侵犯专利权,于是原告于2005年12月29日将四环制药公司起诉至本院,本院依法予以受理,即(2006)二中民初字第1779号侵犯专利权纠纷案。在该案审理期间,四环制药公司向本院提供了其向北京市食品药品监督管理局(以下简称北京市药监局)申报的GMP认证文件中的《醋酸奥曲肽工艺规程》文件、宝依普公司的营业执照、宝依普公司获得的国家药监局颁发的醋酸奥曲肽新药证书批件、与宝依普公司签订的购销合同、销售发票等证据,证明其制备醋酸奥曲肽是以直八肽(即专利权利要求1的b)中所述还原型奥曲肽)为原料,按照常规的工艺流程制备出醋酸奥曲肽产品的,其使用的直八肽原料是从宝依普公司购进,因此不存在侵犯原告专利权的行为。在(2006)二中民初字第1779号案件的审理过程中,本院曾到四环制药公司及宝依普公司现场勘验,并调取了四环制药公司2004年及2005年的生产记录,证实四环制药公司确系以直八肽为原料制备醋酸奥曲肽产品,不存在自行合成直八肽的情形。该部分生产记录中还显示在氧化过程中,在搅拌直八肽水溶液时,加入20%氨水水溶液调试,调试结果使PH值实际呈8.01~ 8.46的范围内;在2004年及2005年间,四环制药公司共生产了18批药品,每批生产量约为4克、7克、9克不等。在现场勘验时宝依普公司认可其从事以三肽与五肽合成直八肽的生产,并认可其将生成的直八肽销售给四环制药公司的事实。本院还到国家药监局调取了四环制药公司及宝依普公司共同提交的《醋酸奥曲肽申报资料》,该资料显示醋酸奥曲肽的合成工艺为:“采用液相合成路线,分别合成三肽和五肽片断……三肽和五肽片断对接后,经皂化、HF裂解脱去侧链保护基,得到直八肽;粗肽经氧化、脱盐、HPLC精制、转盐得到醋酸奥曲肽原料药……从2002年8月起至2002年11月,在生产企业成功进行了3批醋酸奥曲肽的生产,获得到11.2克原料药。”原告基于上述事实,于2006年6月20日撤回了(2006)二中民初字第1779号案件的起诉,并以四环制药公司及宝依普公司作为共同被告提起了本案诉讼。本院在本案审理过程中,根据四环制药公司及宝依普公司提供的证据,以及本院在(2006)二中民初字第1779号案件勘验、调取的证据,本院将宝依普公司生产直八肽、四环制药公司生产醋酸奥曲肽的方法与原告的专利方法进行了对比,结论为宝依普公司在生产直八肽时使用的方法与原告专利权利要求1中的a)、b)步骤基本相同,但宝依普公司采用的五肽的分子结构与原告权利要求1以及权利要求8中采用的五肽的分子结构不同;四环制药公司在生产醋酸奥曲肽时使用的方法与原告专利权利要求1中的c)、d)步骤基本相同,但用碱性水溶液调试的奥曲肽水溶液的PH值数值与专利方法不同。对此,原告主张在其专利权利要求1中对五肽的分子式中的R6=CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-或CH3CH2CH2CH2- 的撰写中有打印错误,实际应该在CH3-、CH3CH2- 后面各加一个CO,从说明书第8页第2段的标题以及说明书第12页的实施例4中均可证明,权利要求书出现了打印错误。况且R6 只是一个保护基,在合成的过程中最终要脱去该保护基,不影响最终的产物。关于奥曲肽水溶液的PH值不同的问题,原告主张权利要求书中所要求的PH值7.0-8.0没有特别意义,只是要求水溶液呈弱碱性即可,不存在破坏专利的三性问题也不存在禁止反悔的问题,四环制药公司调试的PH值虽不在该范围内,但也应构成等同。故宝依普公司与四环制药公司分别实施了原告权利要求1中的4个步骤,构成对原告的共同侵权。对原告的上述主张二被告不予认可。宝依普公司认为权利要求书中所述五肽确实为一个客观存在的物质,不存在打印错误问题。有“CO”的化合物是一个酯类化合物,没有“CO”的化合物是一个醚类化合物,两者是不同的物质。即使说明书的实施例中所述五肽的分子式与权利要求书不一致,则也应以权利要求书确定专利的保护范围,只在说明书的实施例中出现的技术特征不应受专利保护。而宝依普公司使用的五肽恰好与原告权利要求书中的五肽不同,而与原告说明书实施例中的五肽是相同的,故宝依普公司不存在侵权行为。四环制药公司认为权利要求1中的c)、d)步骤是一个常规的合成步骤,不具有专利性,其实施该两步骤,不构成侵犯原告专利权。另外,宝依普公司还向本院提交了醋酸奥曲肽新药研制现场考核报告表、药品检验报告书、厂房租赁合同书、机器设备维修报告、资产评估报告等证据材料,证明宝依普公司成立于1995年6月28日。自成立之日起至1997年间就已购置了可以从事醋酸奥曲肽研制、生产的高效液相制备色谱仪器等设备,并从1999年5月至8月期间即开始试制醋酸奥曲肽新药,2000年4月7日经北京市药品检验所检验,其试制的醋酸奥曲肽样品符合质量标准。宝依普公司认为在原告专利申请日之前,宝依普公司已经具备了生产醋酸奥曲肽的所有必要条件,故其生产直八肽并提供给四环制药公司的行为不构成侵犯原告专利权。上述事实有原告提交的专利证书、专利登记簿副本、专利年费交费收据、专利公告文本、在国家药监局网站检索醋酸奥曲肽的网页打印件、在国家药监局网站检索二被告获得生产许可的文件打印件、公证书及公证购买的药品、www.yipubishan.com网站网页打印件、四环制药公司在(2006)二中民初字第1779号案件中提交的证据、本院在(2006)二中民初字第1779号案件中自国家药监局调取的二被告的《醋酸奥曲肽申报资料》、本院在(2006)二中民初字第1779号案件中所做的现场勘验笔录、药剂学等医学资料等证据材料;有四环制药公司提交的向北京市药监局报送的GMP认证文件中的《醋酸奥曲肽工艺规程》文件、醋酸奥曲肽及注射液药品的有关说明、销售合同、销售发票、报价单等证据材料;宝依普公司提交的报国家药监局的《醋酸奥曲肽药学研究资料综述》、厂房租赁合同、药品研制现场考核报告、药品检验报告书、Waters公司维修报告、Waters公司证明、资产评估报告、证人证言等证据材料,以及当事人陈述等证据在案佐证。本院认为,原告对其依法享有的名称为“醋酸奥曲肽的液相合成方法”的发明专利(专利号为ZL00134258.4)享有专利权,受法律保护。我国专利法规定,发明或实用新型专利权被授予后,任何单位或者个人未经专利权人许可,都不得实施其专利,即不得为生产经营目的制造、使用、许诺销售、销售、进口其专利产品,或者使用其专利方法以及使用、许诺销售、销售、进口依照该专利方法直接获得的产品。本案原被告争议的有以下几个焦点问题:第一,关于本案是否应由二被告就其生产醋酸奥曲肽产品的制造方法不同于专利方法的问题承担举证责任。我国专利法规定,专利侵权纠纷涉及新产品制造方法的发明专利的,制造同样产品的单位或者个人应当提供其产品制造方法不同于专利方法的证明。涉案专利为方法发明专利,根据专利方法直接获得的产品为醋酸奥曲肽,原被告双方产生争议的是醋酸奥曲肽是否为新产品。根据双方所提证据可知,醋酸奥曲肽注射液虽在我国早有进口,但因该药品的国外制造商在我国申请了药品行政保护,故在我国一直没有企业制造醋酸奥曲肽及醋酸奥曲肽注射液,本院认为,对于新产品的认定应界定在国内第一次制造出的产品,而且该产品与专利申请日之前国内已有制造的同类产品相比有明显区别的范畴下。本案所涉醋酸奥曲肽产品符合上述条件,应认定为新产品。二被告虽提出在专利申请日之前国内已有进口的醋酸奥区肽注射液销售,但二被告并未提出醋酸奥曲肽及醋酸奥曲肽注射液在专利申请日前国内有同类产品被制造,故二被告的主张本院不予采信。由此可以认定本案二被告应就其生产醋酸奥曲肽的方法承担举证责任。第二,关于二被告生产直八肽及醋酸奥曲肽的行为是否构成共同侵权的问题。涉案专利权利要求1包含4个必要技术特征,该4个必要技术特征也是制备醋酸奥曲肽的4个步骤,a)和b)步骤是以带有特定保护基的三肽和带有特定保护基的五肽反应生成八肽,然后脱除八肽上所有侧链保护基,得到还原型奥曲肽(即直八肽);c)和d)步骤是将上述步骤中所得还原型奥曲肽经氧化、纯化、洗脱等工序得到醋酸奥曲肽。根据二被告提供的证据以及本院的调查可以认定,宝依普公司实施了上述a)和b)步骤,直接获得的是中间体产品——直八肽。宝依普公司将其生产的直八肽产品销售给了四环制药公司,再由四环制药公司依据上述c)和d)步骤制成醋酸奥曲肽。即二被告分别实施了专利方法中的不同的步骤,正因如此,原告指控二被告实施了共同侵权的行为。但是在本院审理过程中,二被告分别提出了其采用的制备方法与专利方法的不同之处,首先,关于宝依普公司使用的五肽的分子结构与专利权利要求所述五肽的分子结构不同的问题。原告虽辩解为权利要求书在打印时出现错误,五肽的分子结构应以说明书的实施例中所列分子式为准。然而权利要求书中所述五肽是一个客观存在的物质,不存在分子式错误问题,况且我国专利法明确规定发明专利权的保护范围以权利要求的内容为准,说明书及附图仅可用于解释权利要求。而说明书中的实施例只是为了充分公开、再现本发明,不能以实施例中公开的技术特征来替代权利要求中的技术特征,那么本案在实施例中出现的含有“CO”的五肽应认定不在专利保护的范围之内。宝依普公司生产直八肽所使用的五肽恰与权利要求书所述五肽的技术特征不同,故宝依普公司所提不侵权的抗辩主张成立,原告的主张事实及法律依据不足本院不予采信。其次,关于四环制药公司在用碱性水溶液调试奥曲肽水溶液时,使PH值超出权利要求中限定的7.0-8.0的数值范围的问题。本院认为因原告权利要求书中所要求的PH值为7.0-8.0的数值范围只是要求水溶液呈弱碱性,并没有特别意义,不存在破坏专利性问题也不存在禁止反悔的问题,故四环制药公司调试奥曲肽水溶液的PH值虽不在该范围内,但应认定为与专利的必要技术特征构成等同。第三,关于宝依普公司提出的已经在本案专利申请日前作好了制造醋酸奥曲肽药品的必要准备的抗辩是否成立的问题。我国专利法第六十三条规定,在专利申请日前已经制造相同产品、使用相同方法或者已经作好制造、使用的必要准备,并且在原有范围内继续制造、使用的,不视为侵犯专利权。根据宝依普公司提交的证据材料可以确认,宝依普公司自1997年就已购置了可以从事醋酸奥曲肽生产的设备,1999年5月至8月期间即开始试制醋酸奥曲肽新药,具备了研制能力,2000年4月7日试制的3批醋酸奥曲肽样品经北京市药品检验所检验符合质量标准。故应认定宝依普公司在本案专利申请日前已经作好了制造醋酸奥曲肽药品的必要准备,原告也没有提供证据证明宝依普公司有扩大该药品生产范围的行为。因此,本院认定宝依普公司提出的抗辩理由成立。综上,宝依普公司生产合成醋酸奥曲肽的中间体产品——直八肽所使用的方法与原告的专利方法存在不同,且宝依普公司在原告申请专利之前就已经做好了制造醋酸奥曲肽药品的必要准备,根据我国专利法的规定,宝依普公司不构成侵犯原告专利权。四环制药公司生产醋酸奥曲肽时使用的方法只覆盖了原告专利方法中的部分技术特征,仅从四环制药公司的生产行为应认定没有构成侵犯原告专利权,而四环制药公司与宝依普公司之合作生产醋酸奥曲肽的行为,因宝依普公司不构成侵犯原告专利权,故原告指控四环制药公司与宝依普公司共同侵犯原告专利权的诉讼主张缺乏事实及法律依据,本院不予支持。依照《中华人民共和国专利法》第十一条第一款、第五十六条第一款、第五十七条第二款、第六十三条第一款第(二)项之规定,判决如下:驳回原告中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所的诉讼请求。案件受理费1000元,由原告中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所负担(已交纳)。审 判 长  刘 薇代理审判员  宋 光代理审判员 梁立君二ОО六 年 九 月 二十 日书 记 员 郎京萍

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